Cellule NKG2D CAR-T per il trattamento di pazienti con carcinoma colorettale metastatico al fegato precedentemente trattato

Criterio di inclusione:

1. Prima di eseguire qualsiasi procedura correlata al protocollo di studio diversa dalle cure di routine, è necessario ottenere un modulo di consenso informato del soggetto (ICF) volontariamente firmato e datato in conformità con le linee guida normative e istituzionali.
2. Età 18-75 anni.
3. Esiste una chiara evidenza istologica di adenocarcinoma del colon o del retto.
4. Il punteggio PS (Performance Status) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) era 0-1 (vedi Appendice 1).
5. La metastasi epatica è stata confermata da PET-TC, TC, RM e/o esplorazione intraoperatoria (la diagnosi istologica non è richiesta).
6. Secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) (versione 1.1), i pazienti hanno almeno una lesione target con una linea di diametro misurabile (scansione TC della lunghezza della lesione tumorale >= 10 mm, diametro corto della scansione TC del linfonodo lesioni >= 15 mm e lo spessore dello strato di scansione non è superiore a 5 mm).
7. Fallimento del trattamento dopo precedente chemioterapia standard per carcinoma colorettale metastatico (inclusa progressione della malattia e reazioni avverse inaccettabili):

(1) I regimi chemioterapici devono includere fluorouracile (5-fluorouracile/capecitabina/S-1), oxaliplatino e irinotecan (2) I pazienti che ricevono oxaliplatino in terapia adiuvante devono sviluppare progressione della malattia durante la terapia adiuvante o entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante; (3) i pazienti potrebbero aver ricevuto in precedenza bevacizumab e/o cetuximab e/o rigfinil e/o furoquitinib.

8. Il tumore primario del colon o del retto è stato rimosso chirurgicamente, o le metastasi epatiche sono considerate irrecuperabili dopo la valutazione di un team multidisciplinare di cancro del colon-retto composto da almeno due chirurghi gastrointestinali, un chirurgo epatobiliare, un oncologo, un chirurgo interventista chirurgo e un radiologo.

9. I seguenti valori dei test di laboratorio ottenuti durante il periodo di screening delle radici (che hanno raggiunto lo standard e la stabilità prima della partecipazione allo studio) hanno funzioni organiche appropriate: conta dei neutrofili >= 1,5 x 109/L, conta delle piastrine >= 75 x 10^9/ L, bilirubina totale sierica <= limiti normali superiori UNL), aspartato aminotransferasi <= 2 x UNL, alanina aminotransferasi <= 2 x UNL, creatinina sierica <= 1,5 x UNL.

10. Test di gravidanza su siero o urina negativi in ​​donne in età riproduttiva entro 7 giorni prima del trattamento.

Criteri di esclusione:

1. La presenza o la coesistenza di altri tumori maligni attivi (diversi da quelli curabili da più di 5 anni e che hanno ricevuto un trattamento curativo o carcinoma in situ che può essere curato con un trattamento adeguato).
2. I soggetti hanno metastasi del sistema nervoso centrale o precedenti metastasi cerebrali.
3. Aveva ricevuto chemioterapia per infusione arteriosa epatica, chemioterapia per embolizzazione arteriosa epatica o radioterapia epatica entro 3 mesi.
4. Chirurgia epatica ricevuta (eccetto biopsia per metastasi epatiche) e ablazione interventistica epatica nei 3 mesi precedenti.
5. L'angio-TC mostrava una grave embolia arteriosa o una variazione dell'arteria epatica.
6. Il tempo di protrombina parziale (APTT) o il tempo di protrombina (PT) ha superato 1,5 x ULN (basato sul valore normale nel centro di ricerca della sperimentazione clinica) o pazienti con evidenza o anamnesi di tendenza al sanguinamento entro 2 mesi prima dell'arruolamento, indipendentemente dalla gravità.
7. Infezione attiva meno di 7 giorni dopo il completamento della terapia antibiotica sistemica.
8. Chirurgia maggiore o trauma grave, come laparotomia, toracotomia, viscerectomia laparoscopica, ecc. Entro 4 settimane prima dell'arruolamento (le incisioni chirurgiche devono essere completamente guarite prima della randomizzazione).
9. - Malattia coronarica attiva, angina grave / instabile o angina di nuova diagnosi o infarto del miocardio entro 12 mesi prima dell'arruolamento.
10. Eventi di trombosi o embolia, come accidente cerebrovascolare (incluso attacco ischemico transitorio), embolia polmonare e trombosi venosa profonda, si sono verificati entro 12 mesi prima dell'arruolamento.

La New York Heart Association (NYHA) ha insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore (vedi Appendice 2).

12. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS), epatite attiva (epatite B, definita come HBV-DNA >= 500 IU/mL; epatite C, definita come hcV-RNA superiore al limite inferiore di il test) o co-infezione da epatite B e c.

13. Presenza di qualsiasi malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Sono ammessi soggetti che sono in uno stato stabile e non richiedono terapia immunosoppressiva sistemica, come diabete di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo terapia ormonale sostitutiva e condizioni della pelle che non richiedono terapia sistemica (ad esempio vitiligine, psoriasi e perdita di capelli) essere iscritti.

14. Presenza di malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva o malattia sistemica incontrollata (ad es. diabete, ipertensione, fibrosi polmonare e polmonite acuta).

15. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versione 5.0) tossicità di grado 2 o superiore (ad eccezione di anemia, perdita di capelli, pigmentazione della pelle) derivante da qualsiasi trattamento precedente che non si sia attenuato.

16. Morte programmata-1 entro 3 mesi anticorpo Pd-1) o il suo ligando (PD-L1), anticorpo anti-citotossico proteina 4 associata ai linfociti T (CTLA-4) o altri farmaci/anticorpi che agiscono sulla co-cellula T -stimolazione o percorsi checkpoint.

17. Test di gravidanza positivo prima del primo utilizzo in donne in gravidanza o in allattamento oa rischio di gravidanza.

18. Lo sperimentatore ritiene che il soggetto presenti anomalie cliniche o di laboratorio o problemi di conformità che rendono inappropriato partecipare a questo studio clinico.

19. Ci sono gravi anomalie psicologiche o mentali. 20. Ha partecipato a studi clinici di altri farmaci entro 4 settimane.