Otwarta próba Loncastuximab Tesirine (ADCT-402) w nawrotowym/opornym na leczenie chłoniaku strefy brzeżnej

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety, w wieku 18 lat lub starsi.
2. Potwierdzony histologicznie MZL, w tym podtypy pozawęzłowe, węzłowe i śledzionowe.
3. Wcześniej otrzymał 1 lub więcej linii leczenia systemowego, w tym co najmniej 1 przeciwciało anty-CD20 (klaster antygenu różnicowania 20) (w monoterapii lub w skojarzeniu jako chemioimmunoterapia), z udokumentowaną progresją lub udokumentowanym niepowodzeniem w uzyskaniu CR lub PR po najbardziej niedawny schemat leczenia systemowego. Pacjenci z pozawęzłowym MZL żołądka z pozytywnym wynikiem H. pylori, którzy otrzymali wstępne leczenie aktualnie akceptowanymi antybiotykami, mogą zostać uznani za kwalifikujących się, jeśli po leczeniu antybiotykami u pacjenta potwierdzono histologicznie MZL, a następnie był on leczony co najmniej 1 linią terapii ogólnoustrojowej.

4. Powiększenie węzłów chłonnych mierzalne radiologicznie lub pozawęzłowy nowotwór złośliwy (zdefiniowany jako obecność ≥ 1 zmiany o średnicy > 1,5 cm w LDi i ≥ 1,0 cm w najdłuższej prostopadłej średnicy, ocenianej za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego zgodnie z kryteriami odpowiedzi dla chłoniaków).68 Badania obrazowe należy wykonać w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem terapii.

   1. Pacjenci z MZL śledziony, którzy nie spełniają opisanych tu kryteriów choroby mierzalnej radiologicznie, kwalifikują się do udziału pod warunkiem, że naciek MZL szpiku kostnego zostanie potwierdzony histologicznie.
   2. Pacjenci ze skórnym EMZL (chłoniak pozawęzłowy strefy brzeżnej), którzy nie spełniają opisanych tutaj kryteriów choroby dających się zmierzyć radiologicznie, kwalifikują się do udziału, pod warunkiem że zmiana skórna ma średnicę ≥ 1,5 cm zmierzoną taśmą mierniczą i jest udokumentowana fotografią lub występuje wiele zmian skórnych o wymiarach > 1 cm średnicy na ciele, które nie mogą być włączone w jedno pole promieniowania i co najmniej jedno z nich jest histologicznie potwierdzone jako MZL.
   3. Osoby z pozawęzłowym MZL żołądka potwierdzonym histologicznie i wymagającym leczenia, ale bez mierzalnej choroby, u których odpowiedź na leczenie można ocenić za pomocą wielu losowych biopsji żołądka.
   4. Pacjenci z EMZL spojówki, którzy nie spełniają opisanych tu kryteriów choroby dających się zmierzyć radiologicznie, kwalifikują się do udziału, pod warunkiem że zmiana spojówki ma średnicę ≥ 1 cm zmierzoną taśmą mierniczą i jest udokumentowana fotografią lub występują liczne zmiany spojówki mierzące razem >1,5 cm, które nie mogą być leczonych radioterapią z powodu wcześniejszej radioterapii, przeciwwskazań do radioterapii i odmowy pacjenta na radioterapię. Co najmniej jedna z tych zmian musi zostać potwierdzona histologicznie jako MZL.

5. Pacjenci muszą być chętni do wykonania biopsji węzła chłonnego lub tkanki z najnowszej dostępnej tkanki archiwalnej lub poddania się nacięciu lub wycięciu węzła chłonnego lub biopsji tkanki.

   A. Osoby z MZL śledziony, które nie mają guza do biopsji lub archiwalnej próbki tkanki guza kwalifikują się do udziału, pod warunkiem, że pacjent wyrazi zgodę na wykonanie biopsji szpiku kostnego lub dostarczenie archiwalnej biopsji szpiku kostnego, która została pobrana przed datą podania pierwszej dawki badanie leczenia; próbka szpiku kostnego musi wykazywać potwierdzony histologicznie naciek MZL.

6. Pacjent powinien spełniać co najmniej jedno z poniższych kryteriów rozpoczęcia leczenia):

   • Zajęcie ≥3 węzłów, każdy o średnicy ≥3 cm
   • Każda węzłowa lub pozawęzłowa masa guza o średnicy ≥5 cm
   • Objawy B (gorączka ≥ 38 stopni Celsjusza o niejasnej etiologii, nocne poty, utrata masy ciała > 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy) lub inne objawy przypisywane chorobie lub zajęcie określonych narządów związane z nawrotem.
   • Ryzyko miejscowych objawów ucisku, które mogą spowodować uszkodzenie narządów
   • Splenomegalia lub uszkodzenie śledziony bez splenomegalii
   • Leukopenia przypisywana MZL (leukocyty < 1000/mm3)
   • Białaczka (> 5.000 komórek chłoniaka/mm3)
   • Zagrożona funkcja narządów, zwłaszcza pozawęzłowego MZL
   • Konieczność transfuzji lub wspomagania czynnikiem wzrostu przypisana chłoniakowi
   • Zajęcie 2 lub więcej miejsc pozawęzłowych, z guzem/zmianą w każdym miejscu pozawęzłowym ≥1 cm
   • Progresja lub nawrót choroby w ciągu 24 miesięcy od rozpoznania MZL u pacjentów leczonych wcześniej ≥1 linią leczenia systemowego
7. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące.
8. Stan sprawności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) od 0 do 2 (patrz Załącznik A).69

9. Właściwa czynność hematologiczna, wątrobowa i nerkowa badana w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem terapii (wartości nie mogą być osiągane z czynnikami wzrostu):

   1. ANC (bezwzględna liczba neutrofili) ≥ 1,0 × 109/l.
   2. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl.
   3. Liczba płytek krwi ≥ 50 × 109/l.
   4. Stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 × GGN (górna granica normy). Kwalifikują się pacjenci z udokumentowaną historią zespołu Gilberta, u których podwyższonemu poziomowi bilirubiny całkowitej towarzyszy podwyższony poziom bilirubiny pośredniej.
   5. ALT (aminotransferaza alaninowa) / AST (aminotransferaza asparaginianowa) ≤ 3,0 GGN lub ≤ 5 × GGN w przypadku zajęcia wątroby przez chłoniaka.
   6. Klirens kreatyniny obliczony ≥ 45 ml/min za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta70 lub szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego ≥ 45 ml/min/1,73 m2 stosując formułę Modyfikacja diety w chorobach nerek.

10. Chęć uniknięcia ciąży lub spłodzenia dzieci na podstawie poniższych kryteriów:

    1. Kobieta, która nie może zajść w ciążę (tj. chirurgicznie bezpłodna po histerektomii i/lub obustronnym wycięciu jajników LUB ≥ 12 miesięcy braku miesiączki i co najmniej 45 lat).
    2. Kobieta w wieku rozrodczym z ujemnym wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i zgadzająca się na podjęcie odpowiednich środków ostrożności w celu uniknięcia ciąży (z co najmniej 99% pewnością) od badania przesiewowego poprzez obserwację bezpieczeństwa co najmniej 9 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki loncastuksymabu tesyryny. Dozwolone metody, które są co najmniej w 99% skuteczne w zapobieganiu ciąży, powinny być zakomunikowane pacjentce i potwierdzone ich zrozumienie.
11. Mężczyzna, który zgadza się na podjęcie odpowiednich środków ostrożności w celu uniknięcia spłodzenia dzieci (z co najmniej 99% pewnością) przed badaniem przesiewowym przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. Dozwolone metody, które są co najmniej w 99% skuteczne w zapobieganiu ciąży, powinny być zakomunikowane pacjentce i potwierdzone ich zrozumienie.

Kryteria wyłączenia:

1. Dowód transformacji DLBCL. A. Osobników z domniemanymi dowodami transformacji na podstawie oceny klinicznej czynników, takich jak między innymi zwiększona dehydrogenaza mleczanowa, szybko pogarszająca się choroba lub częste objawy B, należy wykluczyć transformację w bardziej agresywną chorobę, taką jak DLBCL .
2. Historia chłoniaka ośrodkowego układu nerwowego (pierwotnego lub przerzutowego) lub choroby opon mózgowo-rdzeniowych.
3. Równoczesna terapia przeciwnowotworowa (np. chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia biologiczna, terapia hormonalna, terapia eksperymentalna lub embolizacja guza).
4. Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub autologiczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed datą pierwszej dawki badanego leku.
5. Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi.

6. Przyjmowanie leków przeciwnowotworowych lub leków eksperymentalnych w następujących odstępach czasu przed datą pierwszej dawki badanego leku:

   1. < 10 tygodni od zakończenia immunokoniugatów radio- lub toksyn.
   2. < 4 tygodnie na immunoterapię
   3. <. 3 tygodnie na radioterapię.
   4. < 2 tygodnie dla jakiegokolwiek środka badanego lub innych leków przeciwnowotworowych.
   5. Dozwolone są sterydy stosowane w leczeniu alergii lub innych schorzeń, ale nie sterydy stosowane w leczeniu chłoniaka. Pacjenci otrzymujący kortykosteroidy muszą być na poziomie dawki ≤ 10 mg/dobę w ciągu 7 dni od podania badanego leku.
7. Niewystarczająca rekonwalescencja po toksyczności i/lub powikłaniach poważnej operacji przed rozpoczęciem terapii.
8. Toksyczność związana z wcześniejszym leczeniem nie ustąpiła do stopnia ≤ 1 wg NCI CTCAE v5.071 przed datą podania pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem stabilnych toksyczności przewlekłych (≤ stopnia 2), których ustąpienia nie oczekuje się (np. stabilna neurotoksyczność obwodowa stopnia 2) ).
9. Wcześniejsze podejście do leczenia anty-CD19 (klaster antygenu różnicowania 19).
10. Obecny lub wcześniejszy inny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat od włączenia do badania, z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, śródnabłonkowego nowotworu prostaty, raka in situ szyjki macicy lub innego nieinwazyjnego lub łagodnego nowotworu złośliwego.
11. Istotny współistniejący, niekontrolowany stan medyczny, w tym między innymi choroby nerek, wątroby, hematologiczne, żołądkowo-jelitowe, hormonalne, płucne, neurologiczne, mózgowe lub psychiatryczne. Pacjenci z wysiękiem opłucnowym, wysiękiem osierdziowym lub wodobrzuszem nie powinni być włączani do tego badania, chyba że wysięk jest spowodowany chłoniakiem.
12. Przewlekła lub obecnie aktywna choroba zakaźna wymagająca antybiotykoterapii ogólnoustrojowej, leczenia przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego lub ekspozycji na żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od podania.
13. Znane zakażenie wirusem HIV lub dodatni wynik testu immunologicznego. Uwaga: Test na obecność wirusa HIV jest opcjonalny
14. Choroby wątroby: Zakażenie HBV (wirusem zapalenia wątroby typu B) lub HCV (wirusem zapalenia wątroby typu C): Osoby z wynikiem pozytywnym na obecność HBsAg lub przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B będą kwalifikować się, jeśli będą negatywne na obecność HBV-DNA; u tych pacjentów należy rozważyć profilaktyczne leczenie przeciwwirusowe. Osoby z wynikiem pozytywnym na przeciwciała anty-HCV będą kwalifikować się, jeśli będą negatywne na obecność HCV-RNA.
15. Obecna zastoinowa niewydolność serca lub niekontrolowana arytmia klasy II do IV wg New York Heart Association.
16. Niekontrolowana lub objawowa arytmia, udar mózgu w ciągu ostatnich 6 miesięcy, marskość wątroby i choroba autoimmunologiczna wymagająca immunosupresji lub długotrwałego stosowania kortykosteroidów (codziennie >10 mg prednizonu)
17. Obecnie w ciąży lub karmi piersią.
18. Jakikolwiek stan, który według oceny badacza zakłóciłby pełny udział w badaniu, w tym podawanie badanego leku i uczestnictwo w wymaganych wizytach studyjnych; stwarzać znaczące ryzyko dla podmiotu; lub ingerować w interpretację danych z badania.
19. Pacjenci z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji