Open-Label von Loncastuximab Tesirin (ADCT-402) bei rezidiviertem/refraktärem Marginalzonen-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen ab 18 Jahren.
2. Histologisch bestätigtes MZL, einschließlich extranodaler, nodaler und Milz-Subtypen.
3. Zuvor 1 oder mehrere systemische Therapielinien erhalten, einschließlich mindestens 1 Anti-CD20-Antikörper (Cluster des Differenzierungsantigens 20) (entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Chemoimmuntherapie), mit dokumentierter Progression oder dokumentiertem Versagen, CR oder PR nach den meisten zu erreichen aktuelles systemisches Behandlungsschema. Patienten mit H. pylori-positivem extranodalem MZL des Magens, die eine Erstbehandlung mit derzeit zugelassenen Antibiotika erhalten haben, können als förderfähig angesehen werden, wenn der Patient nach der Antibiotikabehandlung histologisch bestätigtes MZL aufweist und anschließend mit mindestens 1 Linie einer systemischen Therapie behandelt wurde.

4. Röntgenologisch messbare Lymphadenopathie oder extranodale lymphoide Malignität (definiert als Vorhandensein von ≥ 1 Läsion, die > 1,5 cm im LDi und ≥ 1,0 cm im längsten senkrechten Durchmesser misst, wie durch CT oder MRT gemäß den Ansprechkriterien für Lymphome beurteilt.68 Die Bildgebung muss innerhalb von 6 Wochen vor Therapiebeginn durchgeführt werden.

   1. Patienten mit Milz-MZL, die die hierin beschriebenen radiologisch messbaren Krankheitskriterien nicht erfüllen, sind zur Teilnahme berechtigt, vorausgesetzt, dass die Knochenmarkinfiltration von MZL histologisch bestätigt ist.
   2. Patienten mit Haut-EMZL (extranodales Marginalzonen-Lymphom), die die hierin beschriebenen radiologisch messbaren Krankheitskriterien nicht erfüllen, sind zur Teilnahme berechtigt, vorausgesetzt, dass die Hautläsion einen Durchmesser von ≥ 1,5 cm mit einem Maßband hat und durch ein Foto dokumentiert wird oder mehrere Hautläsionen gemessen werden > 1 cm Durchmesser am Körper, die nicht in ein Bestrahlungsfeld eingegliedert werden können und von denen mindestens eines histologisch als MZL bestätigt ist.
   3. Patienten mit extranodalem Magen-MZL, die histologisch bestätigt wurden und eine Therapie benötigen, aber keine messbare Erkrankung haben und bei denen das Ansprechen auf die Behandlung durch mehrere zufällige Magenbiopsien beurteilt werden kann.
   4. Patienten mit konjunktivalem EMZL, die die hierin beschriebenen radiologisch messbaren Krankheitskriterien nicht erfüllen, sind zur Teilnahme berechtigt, vorausgesetzt, dass die konjunktivale Läsion einen Durchmesser von ≥ 1 cm mit einem Maßband misst und per Foto dokumentiert wird oder mehrere konjunktivale Läsionen mit einer Gesamtlänge von > 1,5 cm vorliegen, die dies nicht können Bestrahlung wegen vorangegangener Strahlentherapie, Kontraindikationen für die Bestrahlung und Verweigerung der Strahlentherapie durch den Patienten. Mindestens eine dieser Läsionen muss histologisch als MZL bestätigt werden.

5. Die Probanden müssen bereit sein, eine Lymphknoten- oder Gewebebiopsie aus dem neuesten verfügbaren Archivgewebe bereitzustellen oder sich einer Inzisions- oder Exzisions-Lymphknoten- oder Gewebebiopsie zu unterziehen.

   A. Patienten mit Milz-MZL, die keinen Tumor zur Biopsie oder keine archivierte Tumorgewebeprobe haben, sind zur Teilnahme berechtigt, vorausgesetzt, der Patient ist bereit, sich einer Knochenmarkbiopsie zu unterziehen oder eine archivierte Knochenmarkbiopsie vorzulegen, die vor dem Datum der ersten Dosis entnommen wurde Studienbehandlung; Knochenmarkprobe muss eine histologisch bestätigte Infiltration von MZL zeigen.

6. Der Patient sollte mindestens eines der folgenden Kriterien für den Behandlungsbeginn haben:

   • Befall von ≥3 Knotenstellen mit jeweils ≥3 cm Durchmesser
   • Jede nodale oder extranodale Tumormasse mit einem Durchmesser von ≥ 5 cm
   • B-Symptome (Fieber ≥ 38 Grad Celsius unklarer Ätiologie, Nachtschweiß, Gewichtsverlust > 10 % innerhalb der letzten 6 Monate) oder andere Symptome, die auf eine Krankheit oder eine spezifische Organbeteiligung zurückzuführen sind, die mit dem Rückfall verbunden sind.
   • Risiko lokaler Kompressionssymptome, die zu einer Beeinträchtigung des Organs führen können
   • Splenomegalie oder Milzläsion ohne Splenomegalie
   • Leukopenie zurückzuführen auf MZL (Leukozyten < 1000/mm3)
   • Leukämie (> 5.000 Lymphomzellen/mm3)
   • Bedrohte Organfunktion, insbesondere bei extranodalem MZL
   • Erfordernis einer Transfusion oder Unterstützung durch Wachstumsfaktoren aufgrund eines Lymphoms
   • Befall von 2 oder mehr extranodalen Stellen, mit Tumor/Läsion an jeder extranodalen Stelle ≥ 1 cm
   • Progression oder Rezidiv innerhalb von 24 Monaten nach der MZL-Diagnose bei Patienten, die zuvor mit ≥ 1 Linie einer systemischen Therapie behandelt wurden
7. Lebenserwartung > 3 Monate.
8. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus 0 bis 2 (siehe Anhang A).69

9. Ausreichende Blut-, Leber- und Nierenfunktionstests innerhalb von 6 Wochen vor Therapiebeginn (Werte dürfen nicht mit Wachstumsfaktoren erreicht werden):

   1. ANC (absolute Neutrophilenzahl) ≥ 1,0 × 109/L.
   2. Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl.
   3. Thrombozytenzahl ≥ 50 × 109/l.
   4. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (obere Normgrenze). Probanden mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom in der Anamnese und bei denen eine Erhöhung des Gesamtbilirubins von einem erhöhten indirekten Bilirubin begleitet wird, sind teilnahmeberechtigt.
   5. ALT (Alanin-Aminotransferase) / AST (Aspartat-Aminotransferase) ≤ 3,0 ULN oder ≤ 5 × ULN bei Leberbeteiligung durch ein Lymphom.
   6. Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Gleichung70 oder geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≥ 45 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der Formel „Modification of Diet in Renal Disease“.

10. Bereitschaft, eine Schwangerschaft oder das Zeugen von Kindern zu vermeiden, basierend auf den folgenden Kriterien:

    1. Frau im nicht gebärfähigen Alter (d. h. chirurgisch steril mit Hysterektomie und/oder bilateraler Ovarektomie ODER ≥ 12 Monate Amenorrhoe und mindestens 45 Jahre alt).
    2. Frauen im gebärfähigen Alter, die beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, geeignete Vorkehrungen zu treffen, um eine Schwangerschaft (mit mindestens 99 %iger Sicherheit) vom Screening durch Sicherheits-Follow-up mindestens 9 Monate nach der letzten Dosis von Loncastuximab-Tesirin zu vermeiden. Zulässige Methoden, die eine Schwangerschaft zu mindestens 99 % verhindern, sollten der Testperson mitgeteilt und ihr Verständnis bestätigt werden.
11. Mann, der sich bereit erklärt, angemessene Vorkehrungen zu treffen, um die Zeugung von Kindern (mit mindestens 99 %iger Sicherheit) vom Screening bis mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu vermeiden. Zulässige Methoden, die eine Schwangerschaft zu mindestens 99 % verhindern, sollten der Testperson mitgeteilt und ihr Verständnis bestätigt werden.

Ausschlusskriterien:

1. Nachweis einer DLBCL-Transformation. A. Patienten mit mutmaßlichen Anzeichen einer Transformation basierend auf einer klinischen Bewertung von Faktoren wie, aber nicht beschränkt auf, steigende Laktatdehydrogenase, sich schnell verschlechternde Krankheit oder häufige B-Symptome, müssen für eine Transformation in eine aggressivere Krankheit, wie DLBCL, ausgeschlossen werden .
2. Vorgeschichte eines Lymphoms des Zentralnervensystems (entweder primär oder metastasierend) oder einer leptomeningealen Erkrankung.
3. Gleichzeitige Krebstherapie (z. B. Chemotherapie, Strahlentherapie, Operation, Immuntherapie, biologische Therapie, Hormontherapie, Prüftherapie oder Tumorembolisation).
4. Allogene Stammzelltransplantation innerhalb der letzten 6 Monate oder autologe Stammzelltransplantation innerhalb der letzten 3 Monate vor dem Datum der ersten Dosis der Studienbehandlung.
5. Aktive Graft-versus-Host-Krankheit.

6. Erhalt von Krebsmedikamenten oder Prüfpräparaten innerhalb der folgenden Intervalle vor dem Datum der ersten Dosis der Studienbehandlung:

   1. < 10 Wochen nach Abschluss aller Radio- oder Toxin-Immunkonjugate.
   2. < 4 Wochen für die Immuntherapie
   3. <. 3 Wochen für die Strahlentherapie.
   4. < 2 Wochen für Prüfpräparate oder andere Krebsmedikamente.
   5. Steroide, die zur Behandlung von Allergien oder anderen Grunderkrankungen eingesetzt werden, sind zulässig, aber keine Steroide, die zur Behandlung von Lymphomen eingesetzt werden. Probanden, die Kortikosteroide erhalten, müssen innerhalb von 7 Tagen nach der Verabreichung des Studienmedikaments eine Dosis von ≤ 10 mg/Tag erreichen.
7. Unzureichende Erholung von Toxizität und/oder Komplikationen nach einer größeren Operation vor Beginn der Therapie.
8. Vorhergehende behandlungsbedingte Toxizitäten haben sich vor dem Datum der ersten Dosis der Studienbehandlung nicht auf NCI CTCAE v5.071 ≤ Grad 1 zurückgebildet, mit Ausnahme von stabilen chronischen Toxizitäten (≤ Grad 2), von denen nicht erwartet wird, dass sie sich zurückbilden (z. B. stabile periphere Neurotoxizität Grad 2). ).
9. Frühere Behandlung mit Anti-CD19-Ansätzen (Cluster of Differentiation Antigen 19).
10. Aktuelle oder frühere andere Malignität innerhalb von 3 Jahren vor Studienbeginn, mit Ausnahme von geheiltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlichem Blasenkrebs, intraepithelialem Neoplasma der Prostata, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder anderer nichtinvasiver oder indolenter Malignität.
11. Signifikanter gleichzeitiger, unkontrollierter medizinischer Zustand, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Nieren-, Leber-, hämatologische, gastrointestinale, endokrine, pulmonale, neurologische, zerebrale oder psychiatrische Erkrankungen. Patienten mit Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites sollten nicht in diese Studie aufgenommen werden, es sei denn, die Ergüsse werden durch ein Lymphom verursacht.
12. Chronische oder aktuelle aktive Infektionskrankheit, die eine systemische Antibiotika-, antimykotische oder antivirale Behandlung oder die Exposition gegenüber einem Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen nach der Verabreichung erfordert.
13. Bekannte HIV-Infektion oder Positivität im Immunoassay. Hinweis: Der HIV-Screening-Test ist optional
14. Lebererkrankung: HBV- (Hepatitis-B-Virus) oder HCV- (Hepatitis-C-Virus) Infektion: Probanden, die positiv auf HBsAg oder Hepatitis-B-Core-Antikörper sind, kommen in Frage, wenn sie negativ auf HBV-DNA sind; diese Personen sollten für eine prophylaktische antivirale Therapie in Betracht gezogen werden. Probanden, die positiv auf Anti-HCV-Antikörper sind, kommen in Frage, wenn sie negativ auf HCV-RNA sind.
15. Aktuelle kongestive Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse II bis IV oder unkontrollierte Arrhythmie.
16. Unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmie, Schlaganfall in den letzten 6 Monaten, Leberzirrhose und Autoimmunerkrankung, die eine Immunsuppression oder langfristige Kortikosteroide (> 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag) erfordern
17. Derzeit schwanger oder stillend.
18. Jede Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die vollständige Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde, einschließlich der Verabreichung der Studienbehandlung und der Teilnahme an erforderlichen Studienbesuchen; ein erhebliches Risiko für das Subjekt darstellen; oder die Interpretation von Studiendaten beeinträchtigen.
19. Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit