Aberto de Loncastuximabe Tesirina (ADCT-402) em Linfoma de Zona Marginal Recidivante/Refratário

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres, com idade igual ou superior a 18 anos.
2. MZL confirmado histologicamente, incluindo subtipos extranodal, nodal e esplênico.
3. Recebeu anteriormente 1 ou mais linhas de terapia sistêmica, incluindo pelo menos 1 anticorpo anti-CD20 (agrupamento de antígeno de diferenciação 20) (em monoterapia ou em combinação como quimioimunoterapia), com progressão documentada ou falha documentada em atingir CR ou PR após o mais regime de tratamento sistêmico recente. Indivíduos com MZL gástrico extranodal positivo para H. pylori que receberam um tratamento inicial com antibióticos atualmente aceitos podem ser considerados elegíveis se, após o regime antibiótico, o indivíduo tiver MZL confirmado histologicamente e foi subsequentemente tratado com pelo menos 1 linha de terapia sistêmica.

4. Linfadenopatia mensurável radiograficamente ou malignidade linfoide extranodal (definida como a presença de ≥ 1 lesão que mede > 1,5 cm no LDi e ≥ 1,0 cm no diâmetro perpendicular mais longo conforme avaliado por TC ou RM por critérios de resposta para linfomas.68 A imagem deve ser realizada dentro de 6 semanas antes do início da terapia.

   1. Indivíduos com MZL esplênico que não atendem aos critérios de doença mensuráveis ​​radiograficamente descritos neste documento são elegíveis para participação, desde que a infiltração de MZL na medula óssea seja confirmada histologicamente.
   2. Indivíduos com pele EMZL (linfoma de zona marginal extranodal) que não atendem aos critérios de doença mensuráveis ​​radiograficamente descritos neste documento são elegíveis para participação, desde que a lesão de pele meça ≥ 1,5 cm de diâmetro por fita métrica e seja documentada por foto ou existam múltiplas lesões de pele medindo >1cm de diâmetro no corpo que não pode ser incorporado em um campo de radiação e pelo menos um deles é confirmado histologicamente como MZL.
   3. Indivíduos com MZL gástrico extranodal confirmado histologicamente e precisam de terapia, mas não têm doença mensurável e em que a resposta ao tratamento pode ser avaliada por múltiplas biópsias gástricas aleatórias.
   4. Indivíduos com EMZL conjuntival que não atendem aos critérios de doença mensuráveis ​​radiograficamente descritos neste documento são elegíveis para participação, desde que a lesão conjuntival meça ≥ 1 cm de diâmetro por fita métrica e seja documentada por foto ou existam múltiplas lesões conjuntivais medindo juntas > 1 5 cm que não possam ser tratado por radiação devido a radioterapia anterior, contra-indicações à radiação e recusa do paciente em receber radioterapia. Pelo menos uma dessas lesões precisa ser confirmada histologicamente como MZL.

5. Os indivíduos devem estar dispostos a fornecer um nódulo linfático ou biópsia de tecido do tecido de arquivo disponível mais recente ou submeter-se a um nódulo linfático incisional ou excisional ou biópsia de tecido.

   a. Indivíduos com MZL esplênico que não têm um tumor para biópsia ou uma amostra de tecido tumoral de arquivo são elegíveis para participação, desde que o indivíduo esteja disposto a se submeter a uma biópsia de medula óssea ou forneça uma biópsia de medula óssea de arquivo obtida antes da data da primeira dose de estudar tratamento; amostra de medula óssea deve mostrar infiltração de MZL confirmada histologicamente.

6. O paciente deve ter pelo menos um dos seguintes critérios para o início do tratamento):

   • Envolvimento de ≥3 locais nodais, cada um com diâmetro de ≥3 cm
   • Qualquer massa tumoral nodal ou extranodal com diâmetro ≥5 cm
   • Sintomas B (febre ≥ 38 graus Celsius de etiologia incerta, suores noturnos, perda de peso > 10% nos últimos 6 meses) ou outros sintomas atribuídos a doença ou envolvimento de órgãos específicos associados à recaída.
   • Risco de sintomas compressivos locais que podem resultar em comprometimento de órgãos
   • Esplenomegalia ou lesão esplênica sem esplenomegalia
   • Leucopenia atribuída a MZL (leucócitos < 1000/mm3)
   • Leucemia (> 5.000 células de linfoma/mm3)
   • Função de órgão ameaçada, especialmente para MZL extranodal
   • Requisito de transfusão ou suporte de fator de crescimento atribuído ao linfoma
   • Envolvimento de 2 ou mais locais extranodais, com tumor/lesão em cada local extranodal ≥1 cm
   • Progressão ou recaída dentro de 24 meses após o diagnóstico de MZL em pacientes previamente tratados com ≥1 linha de terapia sistêmica
7. Expectativa de vida > 3 meses.
8. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) status de desempenho 0 a 2 (Consulte o Apêndice A).69

9. Função hematológica, hepática e renal adequada testada dentro de 6 semanas antes do início da terapia (os valores não devem ser alcançados com fatores de crescimento):

   1. CAN (contagem absoluta de neutrófilos) ≥ 1,0 × 109/L.
   2. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL.
   3. Contagem de plaquetas ≥ 50 × 109/L.
   4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (limite superior do normal). Indivíduos com histórico documentado de síndrome de Gilbert e nos quais as elevações de bilirrubina total são acompanhadas por bilirrubina indireta elevada são elegíveis.
   5. ALT(alanina aminotransferase) /AST (aspartato aminotransferase) ≤ 3,0 LSN ou ≤ 5 × LSN na presença de envolvimento hepático por linfoma.
   6. Depuração de creatinina calculada ≥ 45 mL/min pela Equação de Cockcroft-Gault70 ou taxa de filtração glomerular estimada ≥ 45 mL/min/1,73 m2 usando a fórmula Modificação da Dieta na Doença Renal.

10. Disposição para evitar a gravidez ou ter filhos com base nos critérios abaixo:

    1. Mulher sem potencial para engravidar (isto é, cirurgicamente estéril com histerectomia e/ou ooforectomia bilateral OU ≥ 12 meses de amenorréia e pelo menos 45 anos de idade).
    2. Mulher em idade fértil com teste de gravidez sérico negativo na triagem e que concorda em tomar as precauções apropriadas para evitar a gravidez (com pelo menos 99% de certeza) da triagem até o acompanhamento de segurança pelo menos 9 meses após a última dose de locastuximabe tesirina. Os métodos permitidos que são pelo menos 99% eficazes na prevenção da gravidez devem ser comunicados ao sujeito e sua compreensão confirmada.
11. Homem, que concorda em tomar as precauções apropriadas para evitar ter filhos (com pelo menos 99% de certeza) desde a triagem até pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo. Os métodos permitidos que são pelo menos 99% eficazes na prevenção da gravidez devem ser comunicados ao sujeito e sua compreensão confirmada.

Critério de exclusão:

1. Evidência de transformação DLBCL. a. Indivíduos com evidência presuntiva de transformação com base na avaliação clínica de fatores como, entre outros, aumento da lactato desidrogenase, piora rápida da doença ou sintomas B frequentes, devem ser descartados para uma transformação em uma doença mais agressiva, como DLBCL .
2. História de linfoma do sistema nervoso central (primário ou metastático) ou doença leptomeníngea.
3. Terapia anticancerígena concomitante (por exemplo, quimioterapia, radioterapia, cirurgia, imunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal, terapia experimental ou embolização tumoral).
4. Transplante alogênico de células-tronco nos últimos 6 meses ou transplante autólogo de células-tronco nos últimos 3 meses antes da data da primeira dose do tratamento do estudo.
5. Doença ativa do enxerto contra o hospedeiro.

6. Recebimento de medicamentos anticancerígenos ou medicamentos em investigação nos seguintes intervalos antes da data da primeira dose do tratamento do estudo:

   1. < 10 semanas a partir da conclusão de qualquer radio ou imunoconjugado de toxina.
   2. < 4 semanas para imunoterapia
   3. <. 3 semanas para radioterapia.
   4. < 2 semanas para qualquer agente experimental ou outros medicamentos anticancerígenos.
   5. Os esteróides usados ​​para o tratamento de alergia ou outra condição subjacente são permitidos, mas não os esteróides usados ​​para tratar o linfoma. Os indivíduos que recebem corticosteróides devem estar em um nível de dose ≤ 10 mg/dia dentro de 7 dias após a administração do tratamento do estudo.
7. Recuperação inadequada de toxicidade e/ou complicações de uma grande cirurgia antes de iniciar a terapia.
8. Toxicidades relacionadas ao tratamento anterior não foram resolvidas para NCI CTCAE v5.071 ≤ Grau 1 antes da data da primeira dose do tratamento do estudo, exceto para toxicidades crônicas estáveis ​​(≤ Grau 2) sem expectativa de resolução (por exemplo, neurotoxicidade periférica estável de Grau 2 ).
9. Abordagens de tratamento prévio com anti-CD19 (agrupamento de antígeno de diferenciação 19)
10. Outra malignidade atual ou anterior dentro de 3 anos da entrada no estudo, exceto câncer de pele de células basais ou escamosas curado, câncer de bexiga superficial, neoplasia intraepitelial da próstata, carcinoma in situ do colo do útero ou outra malignidade não invasiva ou indolente.
11. Condição médica concomitante significativa e não controlada, incluindo, mas não se limitando a, doença renal, hepática, hematológica, gastrointestinal, endócrina, pulmonar, neurológica, cerebral ou psiquiátrica. Pacientes com derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite não devem ser incluídos neste estudo, a menos que os derrames sejam causados ​​por linfoma.
12. Doença infecciosa ativa crônica ou atual que requer antibióticos sistêmicos, tratamento antifúngico ou antiviral ou exposição a uma vacina viva dentro de 30 dias após a administração.
13. Infecção por HIV conhecida ou positividade no imunoensaio. Nota: o teste de triagem de HIV é opcional
14. Doença hepática: Infecção por HBV (vírus da hepatite B) ou HCV (vírus da hepatite C): Indivíduos positivos para HBsAg ou anticorpo core da hepatite B serão elegíveis se forem negativos para HBV-DNA; estes indivíduos devem ser considerados para terapia antiviral profilática. Indivíduos positivos para anticorpo anti-HCV serão elegíveis se forem negativos para HCV-RNA.
15. Insuficiência cardíaca congestiva Classe II a IV atual da New York Heart Association ou arritmia descontrolada.
16. Arritmia descontrolada ou sintomática, acidente vascular cerebral nos últimos 6 meses, cirrose hepática e doença autoimune que requer imunossupressão ou corticosteroides de longo prazo (>10 mg diários equivalentes a prednisona)
17. Atualmente grávida ou amamentando.
18. Qualquer condição que, no julgamento do investigador, interfira na participação total no estudo, incluindo administração do tratamento do estudo e comparecimento às visitas obrigatórias do estudo; representar um risco significativo para o sujeito; ou interferir na interpretação dos dados do estudo.
19. Pacientes com capacidade de decisão prejudicada