Открытое исследование лонкастуксимаба тезирина (ADCT-402) при рецидивирующей/рефрактерной лимфоме маргинальной зоны

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины в возрасте от 18 лет и старше.
2. Гистологически подтвержденный MZL, включая экстранодальный, узловой и селезеночный подтипы.
3. Ранее получавшие 1 или более линий системной терапии, включая как минимум 1 антитело к CD20 (кластер дифференцировочного антигена 20) (либо в виде монотерапии, либо в комбинации с химиоиммунотерапией), с документально подтвержденным прогрессированием или документально подтвержденным отсутствием достижения CR или PR после большинства недавний системный режим лечения. Субъекты с H. pylori-положительным экстранодальным MZL желудка, получившие начальное лечение с помощью принятых в настоящее время антибиотиков, могут считаться подходящими, если после курса антибиотикотерапии у субъекта гистологически подтвержденный MZL и впоследствии проведено по крайней мере 1 линия системной терапии.

4. Рентгенологически определяемая лимфаденопатия или экстранодальное лимфоидное злокачественное новообразование (определяемое как наличие ≥ 1 поражения размером > 1,5 см в LDi и ≥ 1,0 см в наибольшем перпендикулярном диаметре по оценке КТ или МРТ в соответствии с критериями ответа на лимфомы.68 Визуализация должна быть проведена в течение 6 недель до начала терапии.

   1. Субъекты с MZL селезенки, которые не соответствуют рентгенологически измеримым критериям заболевания, описанным здесь, имеют право на участие при условии, что инфильтрация MZL костного мозга подтверждена гистологически.
   2. Субъекты с EMZL кожи (лимфома экстранодальной маргинальной зоны), которые не соответствуют рентгенологически измеримым критериям заболевания, описанным в настоящем документе, имеют право на участие при условии, что размер поражения кожи составляет ≥ 1,5 см в диаметре по рулетке и задокументирован фотографией, или есть множественные поражения кожи размером >1 см в диаметре на теле, которые не могут быть включены в одно поле облучения, и по крайней мере один из них гистологически подтвержден как MZL.
   3. Субъекты с гистологически подтвержденным экстранодальным MZL желудка и нуждаются в терапии, но не имеют измеримого заболевания и у которых ответ на лечение можно оценить с помощью нескольких случайных биопсий желудка.
   4. Субъекты с ЭМЗЛ конъюнктивы, которые не соответствуют рентгенологически измеримым критериям заболевания, описанным в настоящем документе, имеют право на участие при условии, что поражение конъюнктивы измеряет ≥ 1 см в диаметре с помощью рулетки и задокументировано с помощью фотографии, или имеются множественные поражения конъюнктивы размером более 1,5 см, которые не могут лечиться лучевой терапией из-за предшествующей лучевой терапии, противопоказаний к лучевой терапии и отказа пациента от лучевой терапии. По крайней мере одно из этих поражений должно быть гистологически подтверждено как MZL.

5. Субъекты должны быть готовы предоставить биопсию лимфатического узла или ткани из самой последней доступной архивной ткани или пройти инцизионную или эксцизионную биопсию лимфатического узла или ткани.

   а. Субъекты с MZL селезенки, у которых нет опухоли для биопсии или архивного образца опухолевой ткани, имеют право на участие при условии, что субъект готов пройти биопсию костного мозга или предоставить архивную биопсию костного мозга, полученную до даты введения первой дозы исследование лечения; образец костного мозга должен показать гистологически подтвержденную инфильтрацию MZL.

6. Пациент должен иметь хотя бы один из следующих критериев для начала лечения):

   • Вовлечение ≥3 узловых участков, каждый диаметром ≥3 см
   • Любое узловое или экстранодальное опухолевое образование диаметром ≥5 см.
   • В-симптомы (лихорадка ≥ 38 градусов Цельсия неясной этиологии, ночная потливость, потеря веса > 10% в течение предшествующих 6 месяцев) или другие симптомы, связанные с заболеванием или поражением конкретных органов, связанным с рецидивом.
   • Риск местных компрессионных симптомов, которые могут привести к поражению органов
   • Спленомегалия или поражение селезенки без спленомегалии
   • Лейкопения, связанная с MZL (лейкоциты < 1000/мм3)
   • Лейкемия (> 5000 клеток лимфомы/мм3)
   • Угрожающая функция органа, особенно при экстранодальной МЗЛ
   • Потребность в переливании или поддержке фактора роста, связанная с лимфомой
   • Вовлечение 2 или более экстранодальных участков с опухолью/поражением в каждом экстранодальном участке ≥1 см
   • Прогрессирование или рецидив в течение 24 месяцев после постановки диагноза MZL у пациентов, ранее получавших ≥1 линию системной терапии
7. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев.
8. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), статус производительности от 0 до 2 (см. Приложение A).69

9. Адекватная гематологическая, печеночная и почечная функция, проверенная в течение 6 недель до начала терапии (значения не должны быть достигнуты с факторами роста):

   1. ANC (абсолютное количество нейтрофилов) ≥ 1,0 × 109/л.
   2. Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл.
   3. Количество тромбоцитов ≥ 50 × 109/л.
   4. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН (верхняя граница нормы). Подходят субъекты с документально подтвержденным анамнезом синдрома Жильбера, у которых повышение общего билирубина сопровождается повышенным непрямым билирубином.
   5. АЛТ (аланинаминотрансфераза)/АСТ (аспартатаминотрансфераза) ≤ 3,0 ВГН или ≤ 5 × ВГН при наличии поражения печени лимфомой.
   6. Расчетный клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта70 или предполагаемая скорость клубочковой фильтрации ≥ 45 мл/мин/1,73 м2 с использованием формулы «Модификация диеты при заболеваниях почек».

10. Готовность избежать беременности или отцовства детей на основании следующих критериев:

    1. Женщина недетородного возраста (т. е. хирургически стерильная с гистерэктомией и/или двусторонней овариэктомией ИЛИ аменорея ≥ 12 месяцев и возраст не менее 45 лет).
    2. Женщина детородного возраста, имеющая отрицательный результат сывороточного теста на беременность при скрининге и согласившаяся принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать беременности (с вероятностью не менее 99 %), во время скрининга посредством последующего наблюдения на предмет безопасности по крайней мере через 9 месяцев после последней дозы лонкастуксимаба тезирина. Разрешенные методы, эффективность которых в предотвращении беременности составляет не менее 99%, должны быть доведены до сведения субъекта и подтверждены их понимание.
11. Мужчина, который соглашается принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать отцовства детей (с вероятностью не менее 99%), от скрининга в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Разрешенные методы, эффективность которых в предотвращении беременности составляет не менее 99%, должны быть доведены до сведения субъекта и подтверждены их понимание.

Критерий исключения:

1. Доказательства трансформации DLBCL. а. Субъекты с предполагаемыми признаками трансформации, основанными на клинической оценке таких факторов, как, помимо прочего, повышение лактатдегидрогеназы, быстрое ухудшение заболевания или частые B-симптомы, должны быть исключены для трансформации в более агрессивное заболевание, такое как ДВККЛ. .
2. Лимфома центральной нервной системы (первичная или метастатическая) или лептоменингеальное заболевание в анамнезе.
3. Сопутствующая противораковая терапия (например, химиотерапия, лучевая терапия, хирургия, иммунотерапия, биологическая терапия, гормональная терапия, исследовательская терапия или эмболизация опухоли).
4. Аллогенная трансплантация стволовых клеток в течение последних 6 месяцев или аутологичная трансплантация стволовых клеток в течение последних 3 месяцев до даты введения первой дозы исследуемого препарата.
5. Активная реакция «трансплантат против хозяина».

6. Прием противораковых препаратов или исследуемых препаратов в следующие промежутки времени до даты приема первой дозы исследуемого препарата:

   1. < 10 недель после завершения любых радио- или токсин-иммуноконъюгатов.
   2. < 4 недель для иммунотерапии
   3. <. 3 недели лучевой терапии.
   4. < 2 недель для любого исследуемого агента или других противоопухолевых препаратов.
   5. Стероиды, которые используются для лечения аллергии или другого основного заболевания, разрешены, но не стероиды, начатые для лечения лимфомы. Субъекты, получающие кортикостероиды, должны находиться на уровне дозы ≤ 10 мг/день в течение 7 дней после введения исследуемого лечения.
7. Неадекватное восстановление после токсичности и/или осложнений после серьезной операции до начала терапии.
8. Связанная с предшествующим лечением токсичность не разрешилась до NCI CTCAE v5.071 ≤ степени 1 до даты введения первой дозы исследуемого препарата, за исключением стабильной хронической токсичности (≤ степени 2), исчезновение которой не ожидается (например, стабильная периферическая нейротоксичность 2 степени). ).
9. Предшествующее лечение подходами против CD19 (кластер дифференцировочного антигена 19)
10. Текущее или предшествующее другое злокачественное новообразование в течение 3 лет после включения в исследование, за исключением излеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, внутриэпителиального новообразования предстательной железы, рака in situ шейки матки или другого неинвазивного или индолентного злокачественного новообразования.
11. Серьезное сопутствующее, неконтролируемое заболевание, включая, помимо прочего, почечные, печеночные, гематологические, желудочно-кишечные, эндокринные, легочные, неврологические, церебральные или психические заболевания. Пациенты с плевральным выпотом, перикардиальным выпотом или асцитом не должны быть включены в это исследование, за исключением случаев, когда выпот вызван лимфомой.
12. Хроническое или текущее активное инфекционное заболевание, требующее системных антибиотиков, противогрибкового или противовирусного лечения или введения живой вакцины в течение 30 дней после введения дозы.
13. Известная ВИЧ-инфекция или положительный результат иммунологического анализа. Примечание. Скрининг-тест на ВИЧ необязателен.
14. Заболевание печени: инфекция HBV (вирус гепатита B) или HCV (вирус гепатита C): Субъекты с положительным результатом на HBsAg или ядерное антитело против гепатита B будут иметь право на участие, если они будут отрицательными в отношении ДНК HBV; эти субъекты должны быть рассмотрены для профилактической противовирусной терапии. Субъекты с положительным результатом на антитела к ВГС будут иметь право на участие, если они будут отрицательными в отношении РНК ВГС.
15. Текущая застойная сердечная недостаточность или неконтролируемая аритмия Нью-Йоркской кардиологической ассоциации II–IV класса.
16. Неконтролируемая или симптоматическая аритмия, инсульт в последние 6 месяцев, цирроз печени и аутоиммунное заболевание, требующее иммуносупрессии или длительного приема кортикостероидов (>10 мг эквивалента преднизолона в сутки)
17. В настоящее время беременна или кормит грудью.
18. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать полному участию в исследовании, включая назначение исследуемого лечения и посещение необходимых визитов в рамках исследования; представляют значительный риск для субъекта; или мешать интерпретации данных исследования.
19. Пациенты с нарушением способности принимать решения