Radiochirurgia stereotaktyczna i inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego z NovoTTF-100M w leczeniu przerzutów czerniaka do mózgu

Kryteria przyjęcia:

• Bądź chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie
• Mają rozpoznanie czerniaka złośliwego.
• Mieć >= 22 lata w dniu podpisania świadomej zgody
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 lub stan sprawności wg Karnofsky'ego >= 70%
• Pacjenci muszą mieć histologiczne rozpoznanie czerniaka
• Preferowani są pacjenci nieleczeni wcześniej, którzy nie otrzymywali wcześniej immunoterapii. Jeśli jednak główny badacz (PI) wyrazi na to zgodę, pacjenci, u których zastosowano wcześniej terapię PD1 i/lub podwójnymi inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego, mogą zostać dopuszczeni do tego badania, jeśli wystąpiła u nich progresja wewnątrzczaszkowa lub pozaczaszkowa, a postęp choroby jest bardzo ograniczony.
• Pacjent musi być bezobjawowy w momencie uzyskania SRS (dzień 0) w badaniu. Prednizon =< 20 mg/dobę (4 mg lub mniej ekwiwalentu deksametazonu) przez co najmniej 7 dni przed leczeniem jest dozwolone
• Kwalifikują się również pacjenci z czerniakiem oczu, błon śluzowych i nieznanym pierwotnym czerniakiem
• Pacjenci z 1-10 nieleczonymi przerzutami do mózgu w chwili wstępnego rozpoznania przerzutów do mózgu (dopuszczalna jest operacja co najmniej jednej zmiany w mózgu i/lub biopsja zmiany w celach diagnostycznych i/lub standardowych). Jeśli u pacjenta usunięto chirurgicznie co najmniej jedną zmianę, badacz powinien odczekać rozsądny czas po operacji, aby rozpocząć TTFields, SRS i immunoterapię. Zwykle jest to około 2-4 tygodni po resekcji i oczyszczeniu przez neurochirurgię, aby rozpocząć leczenie. Jednak dokładny czas rozpoczęcia zależałby od instytucjonalnego standardu praktyki opieki. Rejestracja pacjenta może odbywać się przed planowanym zabiegiem lub po nim.
• Kwalifikuje się do podejścia hipofrakcjonowanego (9 Gy x 3 lub 6 Gy x 5). Preferowanym podejściem jest 9 Gyx 3, ale dopuszczalne są frakcje 6 Gy x 5
• Kwalifikuje się do immunoterapii i TTFields. Przewody TTField zostaną usunięte bezpośrednio przed dostarczeniem SRS, a następnie ponownie podłączone natychmiast po każdej sesji SRS. Macierze zostaną pozostawione na skórze podczas SRS. Ma to na celu zminimalizowanie wyładowań elektrycznych z przewodów, które mogą wystąpić w wyniku wiązek SRS przechodzących przez macierze i/lub prowadzić do jakiejkolwiek niejednorodności dawki podczas dostarczania SRS i/lub uszkodzenia elektrycznego sprzętu zasilanego bateryjnie
• Bądź gotów przestrzegać zasad postępowania z urządzeniem NovoTTF-100M przez co najmniej 75% czasu
• Musi mieć zapewnionego opiekuna lub pomoc przy wymianie zestawu przetworników.
• Dopuszczalne jest wcześniejsze napromieniowanie pierwotnej i/lub regionalnej radioterapii czerniaka.
• Podstawowe badania laboratoryjne zgodne ze standardem opieki (morfologia krwi [CBC], kompleksowy panel metaboliczny [CMP], dehydrogenaza mleczanowa [LDH], szybkość sedymentacji erytrocytów [ESR] itp.) są wymagane w ciągu 28 dni od rejestracji.
• Mieć co najmniej jedno mierzalne pozaczaszkowe miejsce choroby
• Przed włączeniem do tego protokołu pacjenci muszą mieć co najmniej 14 dni na wyzdrowienie po całym wcześniejszym leczeniu, w tym operacji, chemioterapii, immunoterapii.
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500 /ml (wykonana w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Płytki >= 100 000/mcL (wykonywane w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Hemoglobina >= 9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od erytropoetyny (EPO) (w ciągu 7 dni od oceny) (wykonana w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 X górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl]) >= 60 ml/min u osób z stężenie kreatyniny > 1,5 X ULN w placówce (wykonane w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 X GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN u osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 X GGN LUB = < 5 X GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby (wykonanymi w ciągu 28 dni rozpoczęcia leczenia)
• Albumina >= 2,5 mg/dl (wykonane w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych (wykonanego w ciągu 28 dni leczenia inicjacja)
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych (wykonane w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia)

• Kobieta w wieku rozrodczym musi mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 2 tygodni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

  • Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie miały miesiączki przez ponad 2 lata. Dotyczy to przede wszystkim stosowania immunoterapii.
  • Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii. Dotyczy to przede wszystkim stosowania immunoterapii.
  • Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły tryb życia i preferowana przez pacjentkę antykoncepcja

Kryteria wyłączenia:

• Wszczepione urządzenie elektryczne (TTField nie jest urządzeniem wszczepionym, ale noszonym zewnętrznie)
• Wrażliwy na żel używany z elektrokardiogramem (EKG), elektryczną stymulacją nerwów, kontakt z żelem używanym z systemem Novo-TTF
• Ma rozpoznany niedobór odporności lub otrzymuje steroidy ogólnoustrojowe (mniej niż lub równowartość 20 mg prednizonu lub mniej niż 4 mg deksametazonu na dobę w momencie rozpoczęcia leczenia jest ok) terapię lub jakąkolwiek inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawkę leczenia próbnego
• Jeśli mają przerzuty do mózgu zlokalizowane w pniu mózgu (w tym w śródmózgowiu, moście lub rdzeniu)
• Niemożność poddania się ocenie MRI w celu planowania leczenia i obserwacji
• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia. Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje steroidy ogólnoustrojowe (mniej niż lub równowartość 20 mg prednizonu lub 4 mg deksametazonu w momencie rozpoczęcia leczenia jest ok) terapię lub jakąkolwiek inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenie próbne
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Nadwrażliwość na pembrolizumab, ipilimumab lub którąkolwiek z osób otrzymujących ten lek
• Nadwrażliwość na hydrożel (potrzebny do TTFields)

• Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj. =< stopień lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem

  • Uwaga: Pacjenci z neuropatią =< stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania
  • Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka szyjki macicy in situ
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• W przeszłości występowało (niezakaźne) zapalenie płuc, które wymagało podawania sterydów (mniej niż lub równowartość 20 mg prednizonu w momencie rozpoczęcia leczenia jest ok) lub obecne zapalenie płuc
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• Ma historię lub obecne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
• Wykryto aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo])

• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii

  • Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone
• Wszczepiony rozrusznik serca, defibrylator, głęboki stymulator mózgu lub udokumentowane klinicznie istotne zaburzenia rytmu

• Dowody na zwiększone ciśnienie wewnątrzczaszkowe spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego:

  • Przesunięcie linii środkowej > 5 mm
  • Klinicznie istotny obrzęk tarczy nerwu wzrokowego
  • Nudności/wymioty związane ze zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym
  • Obniżony poziom świadomości związany ze zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym