Radiochirurgia stereotassica e inibitori del checkpoint immunitario con NovoTTF-100M per il trattamento delle metastasi cerebrali da melanoma

Criterio di inclusione:

• Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per il processo
• Avere diagnosi di melanoma maligno.
• Avere >= 22 anni di età il giorno della firma del consenso informato
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1 o performance status di Karnofsky >= 70%
• I pazienti devono avere diagnosi istologica di melanoma
• La preferenza è per i pazienti naive al trattamento che non hanno ricevuto una precedente immunoterapia. Tuttavia, se approvati dal ricercatore principale (PI), i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con PD1 e/o doppio inibitore del checkpoint immunitario possono essere ammessi a questo studio se sono progrediti intracranialmente o extracranialmente e hanno una progressione della malattia molto limitata.
• Il paziente deve essere asintomatico al momento del trattamento con SRS (giorno 0). Prednisone =< 20 mg/giorno (4 mg o meno di desametasone equivalente) per almeno 7 giorni prima del trattamento è consentito
• Saranno ammissibili anche i pazienti con melanoma primario oculare, mucoso e sconosciuto
• Pazienti con 1-10 metastasi cerebrali non trattate al momento della diagnosi iniziale di metastasi cerebrali (la chirurgia di almeno una delle lesioni cerebrali e/o la biopsia di una lesione per scopi diagnostici e/o per scopi standard di cura è accettabile). Se il paziente ha la rimozione chirurgica di almeno una lesione, lo sperimentatore attenderà un tempo ragionevole dopo l'intervento chirurgico per iniziare i TTFields, SRS e l'immunoterapia. Questo è in genere circa 2-4 settimane dopo la resezione e la rimozione da parte della neurochirurgia per iniziare il trattamento. Tuttavia, il momento esatto per iniziare dipenderebbe dallo standard istituzionale del modello di pratica assistenziale. L'arruolamento del paziente può avvenire prima o dopo l'intervento chirurgico programmato.
• Idoneo per l'approccio con ipofrazionamento (9 Gy x 3 o 6 Gy x 5). 9 Gyx 3 è l'approccio preferito, ma 6 Gy x 5 frazioni sono accettabili
• Idoneo per immunoterapia e TTFields. I cavi TTField verranno rimossi immediatamente prima della consegna SRS e quindi ricollegati immediatamente dopo ogni sessione SRS. Gli array verranno lasciati sulla pelle durante SRS. Questo per ridurre al minimo eventuali scariche elettriche dai cavi che possono verificarsi a seguito di raggi SRS che attraversano gli array e/o portare a qualsiasi eterogeneità di dose durante l'erogazione SRS e/o danneggiare l'apparecchiatura elettrica a batteria
• Sii disposto a rispettare il trattamento del dispositivo NovoTTF-100M per almeno il 75% delle volte
• Deve essere disponibile un assistente o un supporto autonomo per assistere la sostituzione dell'array del trasduttore.
• È accettabile una precedente radioterapia alla radioterapia primaria e/o regionale per il melanoma.
• I laboratori di riferimento secondo lo standard di cura (emocromo completo [CBC], pannello metabolico completo [CMP], lattato deidrogenasi [LDH], velocità di eritrosedimentazione [ESR], ecc.) sono richiesti entro 28 giorni dall'arruolamento.
• Avere almeno una sede extracraniale misurabile della malattia
• I pazienti devono avere almeno 14 giorni per riprendersi da tutti i trattamenti precedenti, inclusi interventi chirurgici, chemioterapia, immunoterapie, prima dell'arruolamento in questo protocollo.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500 /mcL (eseguita entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)
• Piastrine >= 100.000 / mcL (eseguite entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)
• Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da eritropoietina (EPO) (entro 7 giorni dalla valutazione) (eseguita entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)
• Creatinina sierica = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) >= 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 volte l'ULN istituzionale (eseguiti entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 X ULN O bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 X ULN O = < 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche (eseguite entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)
• Albumina >= 2,5 mg/dL (eseguita entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (eseguito entro 28 giorni dal trattamento iniziazione)
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (eseguito entro 28 giorni dall'inizio del trattamento)

• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 2 settimane prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

  • I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 2 anni. Questo si riferisce principalmente all'uso dell'immunoterapia.
  • I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio. Questo si riferisce principalmente all'uso dell'immunoterapia.
  • L'astinenza è accettabile, se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il paziente

Criteri di esclusione:

• Dispositivo elettrico impiantato (TTField non è un dispositivo impiantato, ma indossato esternamente)
• Sensibile al gel utilizzato con l'elettrocardiogramma (ECG), la stimolazione elettrica del nervo, il contatto con il gel utilizzato con il sistema Novo-TTF
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia con steroidi sistemici (minore o uguale a 20 mg di prednisone equivalente o meno di 4 mg di desametasone al giorno al momento dell'inizio del trattamento va bene) terapia o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento di prova
• Se hanno metastasi cerebrali localizzate nel tronco encefalico (inclusi mesencefalo, ponte o midollo)
• Incapacità di sottoporsi a valutazione MRI per la pianificazione del trattamento e il follow-up
• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia con steroidi sistemici (minore o uguale a 20 mg di prednisone equivalente o 4 mg di desametasone al momento dell'inizio del trattamento va bene) terapia o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose di trattamento di prova
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus tuberculosis)
• Ipersensibilità a pembrolizumab, ipilimumab o ad uno qualsiasi dei suoi destinatari
• Ipersensibilità all'idrogel (necessario per TTFields)

• Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza

  • Nota: i soggetti con neuropatia =<grado 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio
  • Nota: se il soggetto ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Ha una storia nota di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi (minore o uguale a 20 mg di prednisone equivalente al momento dell'inizio del trattamento va bene) o polmonite in corso
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)
• Ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'acido ribonucleico [RNA] del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo])

• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio

  • Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini influenzali intranasali (ad es. Flu-Mist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti
• Pacemaker impiantato, defibrillatore, stimolatore cerebrale profondo o aritmie clinicamente significative documentate

• La prova di aumento della pressione intracranica soddisfa uno dei seguenti criteri di aumento della pressione intracranica:

  • Spostamento della linea mediana > 5 mm
  • Papilledema clinicamente significativo
  • Nausea/vomito correlato all'aumento della pressione intracranica
  • Ridotto livello di coscienza correlato all'aumento della pressione intracranica