Radiocirugía estereotáctica e inhibidores de puntos de control inmunitarios con NovoTTF-100M para el tratamiento de metástasis cerebrales de melanoma

Criterios de inclusión:

• Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener diagnóstico de melanoma maligno.
• Tener >= 22 años de edad el día de la firma del consentimiento informado
• Estado funcional (PS) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 o estado funcional de Karnofsky >= 70 %
• Los pacientes deben tener diagnóstico histológico de melanoma.
• La preferencia es para pacientes sin tratamiento previo que no han recibido inmunoterapia previa. Sin embargo, si el investigador principal (PI) lo aprueba, los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con PD1 y/o un inhibidor dual del punto de control inmunitario pueden participar en este ensayo si han progresado intracraneal o extracranealmente y tienen una progresión muy limitada de la enfermedad.
• El paciente debe estar asintomático al momento de recibir SRS (día 0) en el ensayo. Se permite prednisona =< 20 mg/día (4 mg o menos de equivalente de dexametasona) durante al menos 7 días antes del tratamiento
• Los pacientes con melanoma primario ocular, mucoso y desconocido también serán elegibles
• Pacientes con 1-10 metástasis cerebrales no tratadas en el momento del diagnóstico inicial de metástasis cerebrales (es aceptable la cirugía de al menos una de las lesiones cerebrales y/o la biopsia de una lesión con fines de diagnóstico y/o con fines de atención estándar). Si al paciente se le extirpa quirúrgicamente al menos una lesión, el investigador esperará un tiempo razonable después de la cirugía para comenzar con TTFields, SRS e inmunoterapia. Esto suele ser alrededor de 2 a 4 semanas después de la resección y la autorización de neurocirugía para comenzar el tratamiento. Sin embargo, el momento exacto para comenzar dependería del estándar institucional del patrón de práctica de atención. La inscripción del paciente puede tener lugar antes o después de la cirugía planificada.
• Elegible para el enfoque de hipofraccionamiento (9 Gy x 3 o 6 Gy x 5). 9 Gyx 3 es el enfoque preferido, pero 6 Gy x 5 fracciones es aceptable
• Elegible para inmunoterapia y TTFields. Los cables TTField se quitarán inmediatamente antes de la entrega del SRS y luego se volverán a conectar inmediatamente después de cada sesión del SRS. Las matrices se dejarán en la piel durante la SRS. Esto es para minimizar cualquier descarga eléctrica de los cables que pueda ocurrir como resultado de los haces de SRS que atraviesan los arreglos y/o conducir a cualquier heterogeneidad de dosis durante la entrega de SRS y/o dañar el equipo eléctrico que funciona con baterías.
• Estar dispuesto a cumplir con el tratamiento del dispositivo NovoTTF-100M durante al menos el 75 % del tiempo
• Debe haber un cuidador o autoayuda disponible para ayudar en el cambio de matriz de transductores.
• Es aceptable la radiación previa a la radioterapia primaria y/o regional para el melanoma.
• Se requieren análisis de laboratorio de referencia como dentro del estándar de atención (hemograma completo [CBC], panel metabólico integral [CMP], lactato deshidrogenasa [LDH], tasa de sedimentación de eritrocitos [ESR], etc.) dentro de los 28 días posteriores a la inscripción.
• Tener al menos un sitio de enfermedad extracraneal medible
• Los pacientes deben tener al menos 14 días para recuperarse de todo el tratamiento anterior, incluida la cirugía, la quimioterapia y las inmunoterapias, antes de inscribirse en este protocolo.
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500 /mcL (realizado dentro de los 28 días del inicio del tratamiento)
• Plaquetas >= 100,000 / mcL (realizado dentro de los 28 días del inicio del tratamiento)
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L sin dependencia de transfusión o eritropoyetina (EPO) (dentro de los 7 días de la evaluación) (realizado dentro de los 28 días del inicio del tratamiento)
• Creatinina sérica =< 1,5 X límite superior normal (ULN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [GFR] también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) >= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional (realizado dentro de los 28 días del inicio del tratamiento)
• Bilirrubina total en suero =< 1,5 X LSN O bilirrubina directa =< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 X ULN O =< 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas (realizado dentro de los 28 días de inicio del tratamiento)
• Albúmina >= 2,5 mg/dL (realizado dentro de los 28 días del inicio del tratamiento)
• Cociente internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo tratamiento anticoagulante siempre que el PT o el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (realizado dentro de los 28 días posteriores al tratamiento) iniciación)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (realizado dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento)

• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 2 semanas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

  • Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 2 años. Esto se refiere principalmente al uso de la inmunoterapia.
  • Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio. Esto se refiere principalmente al uso de la inmunoterapia.
  • La abstinencia es aceptable, si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el paciente.

Criterio de exclusión:

• Dispositivo eléctrico implantado (TTField no es un dispositivo implantado, sino que se usa externamente)
• Sensible al gel utilizado con electrocardiograma (ECG), estimulación nerviosa eléctrica, contacto con gel utilizado con el sistema Novo-TTF
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo esteroides sistémicos (menos de o igual a 20 mg de prednisona equivalente o menos de 4 mg de dexametasona por día en el momento del inicio del tratamiento está bien) terapia o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la la primera dosis del tratamiento de prueba
• Si tienen metástasis cerebrales ubicadas en el tronco encefálico (incluido el mesencéfalo, la protuberancia o el bulbo raquídeo)
• Incapacidad para someterse a una evaluación de resonancia magnética para la planificación y el seguimiento del tratamiento.
• Está participando actualmente y recibiendo la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo esteroides sistémicos (menos de o igual a 20 mg de prednisona equivalente o 4 mg de dexametasona en el momento del inicio del tratamiento está bien) terapia o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de tratamiento de prueba
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis)
• Hipersensibilidad a pembrolizumab, ipilimumab o cualquiera de sus receptores
• Hipersensibilidad al hidrogel (necesario para TTFields)

• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente

  • Nota: Los sujetos con neuropatía =< grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
  • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes conocidos de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides (el equivalente de prednisona menor o igual a 20 mg al momento del inicio del tratamiento está bien) o neumonitis actual
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])

• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.

  • Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas
• Marcapasos implantado, desfibrilador, estimulador cerebral profundo o arritmias clínicamente significativas documentadas

• La evidencia de aumento de la presión intracraneal cumple con cualquiera de los siguientes criterios de aumento de la presión intracraneal:

  • Desplazamiento de la línea media > 5 mm
  • Papiledema clínicamente significativo
  • Náuseas/vómitos relacionados con presión intracraneal elevada
  • Reducción del nivel de conciencia relacionado con el aumento de la presión intracraneal