Radiochirurgie stéréotaxique et inhibiteurs de point de contrôle immunitaire avec NovoTTF-100M pour le traitement des métastases cérébrales du mélanome

Critère d'intégration:

• Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai
• Avoir un diagnostic de mélanome malin.
• Être >= 22 ans au jour de la signature du consentement éclairé
• Indice de performance (EP) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 ou indice de performance de Karnofsky >= 70 %
• Les patients doivent avoir un diagnostic histologique de mélanome
• La préférence va aux patients naïfs de traitement qui n'ont pas reçu d'immunothérapie antérieure. Cependant, s'ils sont approuvés par l'investigateur principal (IP), les patients qui ont déjà reçu un traitement par PD1 et/ou un double traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire peuvent être autorisés à participer à cet essai s'ils ont progressé de manière intracrânienne ou extra-crânienne et que la progression de la maladie est très limitée.
• Le patient doit être asymptomatique au moment de l'obtention du SRS (jour 0) à l'essai. Prednisone =< 20 mg/jour (4 mg ou moins d'équivalent de dexaméthasone) pendant au moins 7 jours avant le traitement est autorisé
• Les patients atteints de mélanome primaire oculaire, muqueux et inconnu seront également éligibles
• Patients présentant 1 à 10 métastases cérébrales non traitées au moment du diagnostic initial de métastases cérébrales (une intervention chirurgicale sur au moins une des lésions cérébrales et/ou une biopsie d'une lésion à des fins de diagnostic et/ou à des fins de soins standard est acceptable). Si le patient subit l'ablation chirurgicale d'au moins une lésion, l'investigateur attendra un délai raisonnable après la chirurgie pour commencer les TTFields, le SRS et l'immunothérapie. C'est généralement environ 2 à 4 semaines après la résection et la clairance par neurochirurgie pour commencer le traitement. Cependant, l'heure exacte de début dépendrait de la norme institutionnelle du modèle de pratique des soins. L'inscription du patient peut avoir lieu avant ou après la chirurgie prévue.
• Admissible à l'approche d'hypofractionnement (9 Gy x 3 ou 6 Gy x 5). 9 Gyx 3 est l'approche préférée, mais 6 fractions Gy x 5 sont acceptables
• Éligible pour l'immunothérapie et TTFields. Les fils TTField seront retirés immédiatement avant la livraison du SRS, puis reconnectés immédiatement après le SRS de chaque session. Les tableaux seront laissés sur la peau pendant le SRS. Ceci afin de minimiser toute décharge électrique des fils pouvant survenir à la suite de faisceaux SRS traversant les réseaux et/ou entraîner une hétérogénéité de dose pendant l'administration du SRS et/ou endommager l'équipement électrique fonctionnant sur batterie.
• Être prêt à se conformer au traitement de l'appareil NovoTTF-100M pendant au moins 75 % du temps
• Doit avoir un soignant ou une assistance autonome disponible pour faciliter le remplacement du réseau de transducteurs.
• Une radiothérapie préalable à la radiothérapie primaire et/ou régionale pour le mélanome est acceptable.
• Les laboratoires de base conformément aux normes de soins (numération globulaire complète [CBC], panel métabolique complet [CMP], lactate déshydrogénase [LDH], vitesse de sédimentation des érythrocytes [ESR], etc.) sont requis dans les 28 jours suivant l'inscription.
• Avoir au moins un site de maladie extra-crânien mesurable
• Les patients doivent avoir au moins 14 jours pour se remettre de tout traitement antérieur, y compris la chirurgie, la chimiothérapie, les immunothérapies, avant l'inscription à ce protocole.
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) > 1 500/mcL (réalisée dans les 28 jours suivant le début du traitement)
• Plaquettes> = 100 000 / mcL (réalisé dans les 28 jours suivant le début du traitement)
• Hémoglobine >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L sans transfusion ni dépendance à l'érythropoïétine (EPO) (dans les 7 jours suivant l'évaluation) (réalisée dans les 28 jours suivant le début du traitement)
• Créatinine sérique = < 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire [TFG] peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine [CrCl]) >= 60 mL/min pour le sujet avec taux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnelle (réalisée dans les 28 jours suivant le début du traitement)
• Bilirubine totale sérique = < 1,5 X LSN OU bilirubine directe = < LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 X LSN OU = < 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques (réalisée dans les 28 jours de début de traitement)
• Albumine >= 2,5 mg/dL (réalisée dans les 28 jours suivant le début du traitement)
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) = < 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le temps de thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (effectué dans les 28 jours suivant le traitement initiation)
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (effectué dans les 28 jours suivant le début du traitement)

• Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 2 semaines précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

  • Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de menstruations depuis > 2 ans. Il s'agit principalement de l'utilisation de l'immunothérapie.
  • Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Il s'agit principalement de l'utilisation de l'immunothérapie.
  • L'abstinence est acceptable, s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du patient

Critère d'exclusion:

• Appareil électrique implanté (TTField n'est pas un appareil implanté, mais porté à l'extérieur)
• Sensible au gel utilisé avec l'électrocardiogramme (ECG), la stimulation nerveuse électrique, le contact avec le gel utilisé avec le système Novo-TTF
• a un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit des stéroïdes systémiques (équivalent inférieur ou égal à 20 mg de prednisone ou moins de 4 mg de dexaméthasone par jour au moment du début du traitement est acceptable) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai
• S'ils ont des métastases cérébrales situées dans le tronc cérébral (y compris le mésencéphale, le pont ou la moelle)
• Incapacité de se soumettre à une évaluation par IRM pour la planification et le suivi du traitement
• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit des stéroïdes systémiques (moins de ou égal à 20 mg d'équivalent prednisone ou 4 mg de dexaméthasone au moment du début du traitement est acceptable) une thérapie ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose de traitement d'essai
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus tuberculosis)
• Hypersensibilité au pembrolizumab, à l'ipilimumab ou à l'un de ses receveurs
• Hypersensibilité à l'hydrogel (nécessaire pour TTFields)

• A déjà eu une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire = < grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré

  • Remarque : les sujets atteints de neuropathie =< grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude
  • Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique
• A des antécédents connus de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes (moins de ou égal à 20 mg d'équivalent de prednisone au moment du début du traitement est acceptable) ou une pneumonite actuelle
• A une infection active nécessitant un traitement systémique
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2)
• A une hépatite B active connue (par exemple, l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] réactif) ou l'hépatite C (par exemple, le virus de l'hépatite C [VHC] l'acide ribonucléique [ARN] [qualitatif] est détecté)

• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude

  • Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés
• Stimulateur cardiaque implanté, défibrillateur, stimulateur cérébral profond ou arythmies cliniquement significatives documentées

• Les signes d'augmentation de la pression intracrânienne répondent à l'un des critères suivants d'augmentation de la pression intracrânienne :

  • Décalage médian > 5 mm
  • Œdème papillaire cliniquement significatif
  • Nausées/vomissements liés à une pression intracrânienne élevée
  • Niveau de conscience réduit lié à une pression intracrânienne élevée