Стереотаксическая радиохирургия и ингибиторы иммунных контрольных точек с NovoTTF-100M для лечения метастазов меланомы в головной мозг

Критерии включения:

• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие на исследование
• Диагноз злокачественная меланома.
• Быть >= 22 лет на день подписания информированного согласия
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) функциональный статус (PS) 0-1 или функциональный статус Карновского> = 70%
• Пациенты должны иметь гистологический диагноз меланомы
• Предпочтение отдается пациентам, ранее не получавшим иммунотерапию. Однако, если это одобрено главным исследователем (PI), пациенты, которые ранее получали терапию ингибиторами PD1 и/или двойными ингибиторами иммунных контрольных точек, могут быть допущены к участию в этом исследовании, если у них прогрессировало интракраниально или экстракраниально, а прогрессирование заболевания было очень ограниченным.
• Пациент должен быть бессимптомным на момент получения SRS (день 0) в ходе исследования. Преднизолон = < 20 мг/день (эквивалент дексаметазона 4 мг или меньше) в течение как минимум 7 дней до начала лечения.
• Пациенты с меланомой глаза, слизистых оболочек и неизвестной первичной меланомой также будут иметь право на участие.
• Пациенты с 1-10 нелечеными метастазами в головной мозг на момент первоначальной диагностики метастазов в головной мозг (приемлемо хирургическое вмешательство по крайней мере в одном из поражений головного мозга и/или биопсия поражения в диагностических целях и/или в целях стандартного лечения). Если у пациента есть хирургическое удаление хотя бы одного поражения, исследователь должен подождать разумное время после операции, чтобы начать TTFields, SRS и иммунотерапию. Обычно это происходит через 2-4 недели после резекции и нейрохирургического вмешательства, чтобы начать лечение. Однако точное время начала будет зависеть от институционального стандарта практики ухода. Регистрация пациента может происходить до или после плановой операции.
• Подходит для гипофракционирования (9 Гр x 3 или 6 Гр x 5). 9 Гр x 3 является предпочтительным подходом, но приемлем 6 Гр x 5 фракций.
• Имеет право на иммунотерапию и TTFields. Провода TTField будут удалены непосредственно перед доставкой SRS, а затем снова подключены сразу после каждого сеанса SRS. Массивы останутся на коже во время SRS. Это делается для того, чтобы свести к минимуму любые электрические разряды от проводов, которые могут возникнуть в результате прохождения лучей ВКР через решетки и/или привести к какой-либо неоднородности дозы во время подачи ВКР и/или повредить электрическое оборудование, работающее от батарей.
• Быть готовым соблюдать режим лечения с использованием устройства NovoTTF-100M не менее 75% времени.
• Должен быть помощник или самопомощь для помощи при замене массива датчиков.
• Допустимо предварительное облучение перед первичной и/или регионарной лучевой терапией меланомы.
• Базовые анализы в соответствии со стандартом лечения (общий анализ крови [CBC], комплексная метаболическая панель [CMP], лактатдегидрогеназа [LDH], скорость оседания эритроцитов [СОЭ] и т. д.) требуются в течение 28 дней после зачисления.
• Наличие хотя бы одного измеримого экстракраниального очага заболевания
• У пациентов должно быть не менее 14 дней для восстановления после всего предшествующего лечения, включая хирургическое вмешательство, химиотерапию, иммунотерапию, до включения в этот протокол.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (выполняется в течение 28 дней после начала лечения)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (выполняется в течение 28 дней после начала лечения)
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) (в течение 7 дней после оценки) (выполняется в течение 28 дней после начала лечения)
• Креатинин сыворотки = < 1,5 X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) >= 60 мл/мин для пациентов с уровень креатинина > 1,5 X ВГН учреждения (выполняется в течение 28 дней после начала лечения)
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 X ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X ULN ИЛИ = < 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень (выполнено в течение 28 дней от начала лечения)
• Альбумин >= 2,5 мг/дл (выполняется в течение 28 дней после начала лечения)
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов (выполняется в течение 28 дней после лечения). посвящение)
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (выполняется в течение 28 дней после начала лечения)

• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 2 недель до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

  • Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъектами детородного возраста являются те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 2 лет. В первую очередь это касается применения иммунотерапии.
  • Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. В первую очередь это касается применения иммунотерапии.
  • Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительная контрацепция для пациента.

Критерий исключения:

• Имплантированное электрическое устройство (TTField — это не имплантированное устройство, а носимое снаружи)
• Чувствителен к гелю, используемому при электрокардиограмме (ЭКГ), электронейростимуляции, контакту с гелем, используемым с системой Novo-TTF.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системные стероиды (меньше или равно 20 мг эквивалента преднизолона или меньше 4 мг дексаметазона в день на момент начала лечения) терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первая доза пробного лечения
• Если у них есть метастазы головного мозга, расположенные в стволе головного мозга (включая средний мозг, мост или продолговатый мозг)
• Невозможность пройти МРТ для планирования лечения и последующего наблюдения.
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системные стероиды (меньше или равно 20 мг эквивалента преднизолона или 4 мг дексаметазона на момент начала лечения) терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробное лечение
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus tuberculosis)
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу, ипилимумабу или любому из его реципиентов.
• Повышенная чувствительность к гидрогелю (необходим для TTFields)

• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до 1-го дня исследования или не восстановился (т. е. =< степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом.

  • Примечание. Субъекты с нейропатией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.
  • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Имеются в анамнезе (неинфекционные) пневмониты, которые требовали стероидов (меньше или равно 20 мг эквивалента преднизолона на момент начала лечения) или текущий пневмонит
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Имеет известный активный гепатит B (например, поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] реактивен) или гепатит C (например, обнаружен вирус гепатита C [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный])

• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.

  • Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются
• Имплантированный кардиостимулятор, дефибриллятор, глубокий стимулятор мозга или документально подтвержденные клинически значимые аритмии

• Признаки повышенного внутричерепного давления соответствуют любому из следующих критериев повышенного внутричерепного давления:

  • Смещение средней линии > 5 мм
  • Клинически значимый отек диска зрительного нерва
  • Тошнота/рвота, связанные с повышенным внутричерепным давлением
  • Снижение уровня сознания, связанное с повышенным внутричерепным давлением.