Stereotaktická radiochirurgie a inhibitory imunitního kontrolního bodu s NovoTTF-100M pro léčbu metastáz melanomu v mozku

Kritéria pro zařazení:

• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem
• Mají diagnózu maligního melanomu.
• Být ve věku >= 22 let v den podpisu informovaného souhlasu
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 nebo stav výkonnosti Karnofsky >= 70 %
• Pacienti musí mít histologickou diagnózu melanomu
• Přednost se dává léčbě dosud naivních pacientů, kteří nedostali předchozí imunoterapii. Pokud to však schválí hlavní zkoušející (PI), mohou být pacienti, kteří již dříve podstoupili léčbu PD1 a/nebo inhibitorem duálního imunitního kontrolního bodu, v této studii povoleni, pokud progredovali intrakraniálně nebo extrakraniálně a mají velmi omezenou progresi onemocnění.
• Pacient musí být asymptomatický v době získání SRS (den 0) ve studii. Prednison = < 20 mg/den (4 mg nebo méně ekvivalentu dexametazonu) po dobu nejméně 7 dnů před léčbou je povoleno
• Vhodné budou také pacienti s očním, slizničním a neznámým primárním melanomem
• Pacienti s 1-10 neléčenými mozkovými metastázami v době počáteční diagnózy mozkových metastáz (operace alespoň jedné mozkové léze a/nebo biopsie léze pro diagnostické účely a/nebo pro účely standardní péče je přijatelná). Pokud je u pacienta chirurgicky odstraněna alespoň jedna léze, zkoušející počká přiměřenou dobu po operaci, než zahájí TTFields, SRS a imunoterapii. To je typicky asi 2-4 týdny po resekci a clearance neurochirurgickým zákrokem pro zahájení léčby. Přesný čas zahájení však bude záviset na vzoru institucionální standardní praxe péče. Zápis pacienta může proběhnout před nebo po plánované operaci.
• Vhodné pro hypofrakcionační přístup (9 Gy x 3 nebo 6 Gy x 5). 9 Gyx 3 je preferovaný přístup, ale 6 Gy x 5 frakcí je přijatelný
• Vhodné pro imunoterapii a TTFields. Vodiče TTField budou odstraněny bezprostředně před aplikací SRS a poté znovu připojeny ihned po každé relaci SRS. Pole budou během SRS ponechána na kůži. Tím se minimalizuje jakýkoli elektrický výboj z vodičů, který se může objevit v důsledku paprsků SRS procházejících poli a/nebo vést k jakékoli heterogenitě dávky během podávání SRS a/nebo poškodit elektrické zařízení napájené bateriemi.
• Buďte ochotni dodržovat ošetření zařízení NovoTTF-100M alespoň po 75 % času
• K výměně pole snímačů musí být k dispozici pečovatel nebo vlastní podpora.
• Před primární a/nebo regionální radioterapií melanomu je přijatelné předchozí ozáření.
• Základní laboratoře jako v rámci standardní péče (kompletní krevní obraz [CBC], komplexní metabolický panel [CMP], laktátdehydrogenáza [LDH], rychlost sedimentace erytrocytů [ESR] atd.) jsou vyžadovány do 28 dnů od zařazení.
• Mít alespoň jedno měřitelné extrakraniální místo onemocnění
• Pacienti musí mít před zařazením do tohoto protokolu alespoň 14 dní na to, aby se zotavili z předchozí léčby, včetně operace, chemoterapie, imunoterapie.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500 /mcL (prováděno do 28 dnů od zahájení léčby)
• Krevní destičky >= 100 000 / mcL (provedeno do 28 dnů od zahájení léčby)
• Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na erytropoetinu (EPO) (do 7 dnů od posouzení) (provedeno do 28 dnů od zahájení léčby)
• Sérový kreatinin =< 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) >= 60 ml/min u subjektu s hladiny kreatininu > 1,5 x ústavní ULN (prováděno do 28 dnů od zahájení léčby)
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 X ULN NEBO =< 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami (provedeno do 28 dny zahájení léčby)
• Albumin >= 2,5 mg/dl (prováděno do 28 dnů od zahájení léčby)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (prováděno do 28 dnů od léčby zahájení)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (prováděno do 28 dnů od zahájení léčby)

• Žena ve fertilním věku musí mít negativní těhotenství v moči nebo séru během 2 týdnů před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

  • Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 2 roky. To se týká především použití imunoterapie.
  • Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie. To se týká především použití imunoterapie.
  • Abstinence je přijatelná, pokud je to pro pacientku obvyklý životní styl a preferovaná antikoncepce

Kritéria vyloučení:

• Implantované elektrické zařízení (TTField není implantované zařízení, ale nosí se externě)
• Citlivý na gel používaný s elektrokardiogramem (EKG), elektrickou stimulací nervů, kontakt s gelem používaným se systémem Novo-TTF
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémové steroidy (méně než nebo rovné 20 mg ekvivalentu prednisonu nebo méně než 4 mg dexamethasonu denně v době zahájení léčby je v pořádku) terapii nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávka zkušební léčby
• Pokud mají mozkové metastázy umístěné v mozkovém kmeni (včetně středního mozku, mostu nebo medully)
• Neschopnost podstoupit vyšetření MRI pro plánování léčby a sledování
• V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémové steroidy (méně než nebo rovné 20 mg ekvivalentu prednisonu nebo 4 mg dexamethasonu v době zahájení léčby je v pořádku) terapii nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčba
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberculosis)
• Hypersenzitivita na pembrolizumab, ipilimumab nebo na kohokoli z jejich příjemců
• Přecitlivělost na hydrogel (potřebné pro TTFields)

• měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou

  • Poznámka: Subjekty s neuropatií =< stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie
  • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční léčba (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Má známou anamnézu (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy (ekvivalent 20 mg prednisonu nebo méně v době zahájení léčby je v pořádku) nebo současnou pneumonitidu
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] viru hepatitidy C [HCV])

• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie

  • Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny
• Implantovaný kardiostimulátor, defibrilátor, hluboký mozkový stimulátor nebo dokumentované klinicky významné arytmie

• Důkaz zvýšeného intrakraniálního tlaku splňuje kterékoli z následujících kritérií zvýšeného intrakraniálního tlaku:

  • Posun střední čáry > 5 mm
  • Klinicky významný edém papily
  • Nevolnost/zvracení související se zvýšeným intrakraniálním tlakem
  • Snížená úroveň vědomí související se zvýšeným intrakraniálním tlakem