Radiocirurgia estereotáxica e inibidores de checkpoint imunológico com NovoTTF-100M para o tratamento de metástases cerebrais de melanoma

Critério de inclusão:

• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo
• Ter diagnóstico de melanoma maligno.
• Ter >= 22 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1 ou status de desempenho de Karnofsky >= 70%
• Os pacientes devem ter diagnóstico histológico de melanoma
• A preferência é para pacientes virgens de tratamento que não receberam imunoterapia anterior. No entanto, se aprovado pelo investigador principal (PI), os pacientes que receberam PD1 e/ou terapia dupla com inibidor de checkpoint imunológico podem ser permitidos neste estudo se tiverem progredido intracranianamente ou extracranianamente e tiverem progressão da doença muito limitada.
• O paciente deve estar assintomático no momento da obtenção da SRS (dia 0) no estudo. Prednisona = < 20 mg/dia (4 mg ou menos de dexametasona equivalente) por pelo menos 7 dias antes do tratamento é permitido
• Pacientes com melanoma primário ocular, mucoso e desconhecido também serão elegíveis
• Pacientes com 1-10 metástases cerebrais não tratadas no momento do diagnóstico inicial de metástases cerebrais (cirurgia de pelo menos uma das lesões cerebrais e/ou biópsia de uma lesão para fins de diagnóstico e/ou para fins de tratamento padrão é aceitável). Se o paciente tiver a remoção cirúrgica de pelo menos uma lesão, o investigador aguardará um tempo razoável após a cirurgia para iniciar os TTFields, SRS e Imunoterapia. Isso ocorre normalmente em torno de 2 a 4 semanas após a ressecção e liberação por neurocirurgia para iniciar o tratamento. No entanto, o momento exato para começar dependeria do padrão institucional de prática de atendimento. A inscrição do paciente pode ocorrer antes ou depois da cirurgia planejada.
• Elegível para abordagem de hipofracionamento (9 Gy x 3 ou 6 Gy x 5). 9 Gyx 3 é a abordagem preferida, mas 6 Gy x 5 frações é aceitável
• Elegível para imunoterapia e TTFields. Os fios do TTField serão removidos imediatamente antes da entrega do SRS e reconectados imediatamente após cada sessão do SRS. As matrizes serão deixadas na pele durante o SRS. Isso é para minimizar qualquer descarga elétrica dos fios que possa ocorrer como resultado de feixes SRS passando pelas matrizes e/ou levar a qualquer heterogeneidade de dose durante a administração de SRS e/ou danificar o equipamento elétrico operado por bateria
• Esteja disposto a cumprir o tratamento com o dispositivo NovoTTF-100M por pelo menos 75% do tempo
• Deve ter cuidador ou auto-suporte disponível para auxiliar na troca do arranjo do transdutor.
• Radiação prévia à radioterapia primária e/ou regional para melanoma é aceitável.
• Os exames de linha de base dentro do padrão de atendimento (hemograma completo [CBC], painel metabólico abrangente [CMP], lactato desidrogenase [LDH], taxa de sedimentação de eritrócitos [ESR], etc) são necessários dentro de 28 dias após a inscrição.
• Ter pelo menos um local mensurável de doença extracraniana
• Os pacientes devem ter pelo menos 14 dias para se recuperar de todos os tratamentos anteriores, incluindo cirurgia, quimioterapia, imunoterapias, antes da inscrição neste protocolo.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500 /mcL (realizada até 28 dias após o início do tratamento)
• Plaquetas >= 100.000/mcL (realizado até 28 dias após o início do tratamento)
• Hemoglobina >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L sem transfusão ou dependência de eritropoetina (EPO) (dentro de 7 dias após a avaliação) (realizada até 28 dias após o início do tratamento)
• Creatinina sérica =< 1,5 X limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular [GFR] também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]) >= 60 mL/min para indivíduo com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional (realizado até 28 dias após o início do tratamento)
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 X LSN OU bilirrubina direta =< LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 2,5 X LSN OU =< 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas (realizado em 28 dias do início do tratamento)
• Albumina >= 2,5 mg/dL (realizada até 28 dias após o início do tratamento)
• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (realizado dentro de 28 dias de tratamento iniciação)
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,5 X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (realizado dentro de 28 dias após o início do tratamento)

• Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 2 semanas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

  • Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 2 anos. Isso se refere principalmente ao uso de imunoterapia.
  • Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo. Isso se refere principalmente ao uso de imunoterapia.
  • A abstinência é aceitável, se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente

Critério de exclusão:

• Dispositivo elétrico implantado (TTField não é um dispositivo implantado, mas usado externamente)
• Sensível ao gel usado com eletrocardiograma (ECG), estimulação elétrica do nervo, contato com gel usado com o sistema Novo-TTF
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo esteróides sistêmicos (menos ou igual a 20 mg de prednisona equivalente ou menos de 4 mg de dexametasona por dia no momento do início do tratamento está ok) terapia ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes de a primeira dose do tratamento experimental
• Se tiverem metástases cerebrais localizadas no tronco cerebral (incluindo mesencéfalo, ponte ou medula)
• Incapacidade de se submeter à avaliação por ressonância magnética para planejamento e acompanhamento do tratamento
• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo esteróides sistêmicos (menos ou igual a 20 mg de prednisona equivalente ou 4 mg de dexametasona no momento do início do tratamento está ok) terapia ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose de tratamento experimental
• Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (Bacillus tuberculosis)
• Hipersensibilidade ao pembrolizumabe, ipilimumabe ou a qualquer um de seus receptores
• Hipersensibilidade ao hidrogel (necessário para TTFields)

• Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia dentro de 2 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente

  • Nota: Indivíduos com =< neuropatia de grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo
  • Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• Tem história conhecida de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides (menos ou igual a 20 mg de prednisona equivalente no momento do início do tratamento está ok) ou pneumonite atual
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo
• Tem um histórico conhecido de vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucléico [RNA] [qualitativo] é detectado)

• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo

  • Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas
• Marcapasso implantado, desfibrilador, estimulador cerebral profundo ou arritmias clinicamente significativas documentadas

• A evidência de aumento da pressão intracraniana atende a qualquer um dos seguintes critérios de aumento da pressão intracraniana:

  • Desvio da linha média > 5 mm
  • Papiledema clinicamente significativo
  • Náuseas/vômitos relacionados ao aumento da pressão intracraniana
  • Nível reduzido de consciência relacionado à pressão intracraniana elevada