Badanie fazy II serplulimabu plus bewacyzumabu w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu 1 l nieleczonego nawrotowego lub przerzutowego raka szyjki macicy

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany formularz świadomej zgody (ICF)
2. Kobiety w wieku ≥ 18 lat i ≤ 75 lat w momencie podpisania ICF
3. Rak szyjki macicy potwierdzony histologicznie lub cytologicznie (typy patologiczne: rak kolczystokomórkowy, gruczolakorak [z wyjątkiem gruczolakoraku śluzowego], rak gruczolakokomórkowy)
4. Nawracający, postępujący lub przerzutowy rak szyjki macicy, który nie podlega leczeniu chirurgicznemu ani radioterapii/chemioterapii (innej niż paliatywna radioterapia zmian kostnych). Nawracające i przerzutowe zmiany powinny w miarę możliwości dostarczać cytologicznej i/lub patologicznej biopsji potwierdzającej obecność przerzutów raka szyjki macicy.
5. Brak ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego tego nawrotowego, progresywnego lub przerzutowego guza. Nie herbata. Pacjenci z rozpoznaną początkowo chorobą w stadium IVb nie powinni otrzymywać ogólnoustrojowego leczenia przeciwnowotworowego; B. U pacjentów wcześniej leczonych chemioterapią uzupełniającą pierwszego rzutu (neoadjuwantową) opartą na platynie/radioterapią radykalną czas od ostatniej chemioterapii do nawrotu choroby wynosi > 6 miesięcy; C. Pacjenci leczeni radioterapią/równoczesną chemioradioterapią (wyłącznie otrzymujący uczulenie na bazie platyny) mogą zostać włączeni po zakończeniu radioterapii, jeśli wystąpi nawrót choroby poza polem napromieniania. W przypadku nawrotu w polu napromieniania (spełniony RECIST 1.1) i zmiany docelowej zlokalizowanej w polu napromieniania, pacjenta można włączyć do badania po upływie ponad 3 miesięcy od zakończenia radioterapii; D. W przypadku pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej chemioradioterapii, jeśli chemioradioterapia jest wymagana w pierwszej kolejności (otrzymuje się tylko uczulenie na platynę), pacjenta można włączyć do badania po więcej niż 3 tygodniach od zakończenia radioterapii.
6. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa TCM musiała zostać zakończona ≥ 7 dni przed pierwszym badanym leczeniem (cykl 1, dzień 1), a wszystkie zdarzenia niepożądane związane z leczeniem przeciwnowotworowym musiały ustąpić do stopnia ≤ 1, zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych (NCI) National Cancer Institute -CTCAE) 5,0 (z wyjątkiem łysienia stopnia 2).

7. Co najmniej jedna mierzalna zmiana docelowa oceniona przez badacza zgodnie z RECIST 1.1 w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.

   Uwaga: zmiany docelowe mierzalne nie powinny być leczone miejscowo, np. radioterapią (w przypadku zmian zlokalizowanych w obszarach wcześniej napromieniowanych, zmiany docelowe można również wybrać w przypadku wyraźnej progresji [zgodnie z RECIST 1.1]).

8. Wynik ECOG PS równy 0 lub 1 w ciągu 7 dni przed rejestracją.
9. Oczekiwane przeżycie ≥ 12 tygodni.
10. Antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) (-) i przeciwciało rdzeniowe zapalenia wątroby typu B (HBcAb) (-). Kwas dezoksyrybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV-DNA) < 2500 kopii/ml lub 500 IU/ml, jeśli HBsAg (+) lub HBcAb (+).
11. Pacjenci, którzy nie mają przeciwciał HCV (-) lub HCV-RNA, mogą zostać włączeni; jeśli HCV-RNA jest dodatni, osoby muszą mieć aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST) ≤ 3 × ULN, aby zostać zakwalifikowanym. Wyklucza się osoby ze współistniejącym zakażeniem wirusowym zapaleniem wątroby typu B i C (dodatni wynik testu w kierunku HBsAg lub HBcAb oraz pozytywny wynik testu w kierunku przeciwciał HCV).
12. Odpowiednia czynność głównych narządów określona na podstawie następujących kryteriów (brak transfuzji, brak albumin, rekombinowanej ludzkiej trombopoetyny lub czynnika stymulującego tworzenie kolonii [CSF] w ciągu 14 dni przed włączeniem do tego badania):

Układ hematologiczny Neutrofile (ANC) 1,5 x 109/l Płytki krwi (PLT) 100 x 109/l Hemoglobina (Hb) 90 g/l Czynność wątroby Bilirubina całkowita (TB) ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN;

• 5 × GGN dla pacjentów z przerzutami do wątroby; aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN;

• 5 × GGN dla pacjentów z przerzutami do wątroby; Albumina ≥ 30 g/l Czynność nerek Stężenie kreatyniny w surowicy (Cr) ≤ 1,5 × GGN; Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min, jeśli > 1,5 × GGN (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta) Czynność krzepnięcia Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 x GGN Czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 x GGN 13. Pacjentki muszą spełniać: Menopauza (zdefiniowana jako brak miesiączki przez co najmniej 1 rok i brak innej potwierdzonej przyczyny innej niż menopauza) lub ii. Zostały wysterylizowane chirurgicznie (usunięcie jajników i/lub macicy) lub iii. Zdolność do zajścia w ciążę, ale musi spełniać:

  • Musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed randomizacją oraz
  • Zgodzić się na stosowanie antykoncepcji przy rocznym wskaźniku niepowodzeń < 1% lub pozostać abstynentem (powstrzymać się od współżycia heteroseksualnego) (od podpisania ICF do co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku i co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce chemioterapeutyku) leki) (metody antykoncepcji, których roczna stopa niepowodzeń wynosi < 1%, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, prawidłowe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych hamujących owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony oraz wkładki wewnątrzmaciczne lub prezerwatywy zawierające miedź), ORAZ
  • Nie karmić piersią.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia, nie zostaną włączeni do badania:

1. Inny aktywny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat lub jednocześnie. Można zarejestrować wyleczone zlokalizowane guzy, takie jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego i rak sutka in situ.
2. Pacjenci, u których zaplanowano lub którzy otrzymali wcześniej przeszczep narządu lub szpiku kostnego.
3. Pacjenci z niekontrolowanym wysiękiem opłucnowym, wysiękiem osierdziowym lub wodobrzuszem.
4. Ośrodkowy układ nerwowy (OUN) lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych potwierdzone badaniami obrazowymi lub patologicznymi.
5. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania, źle kontrolowana arytmia (w tym odstęp QTc ≥ 470 ms u kobiet) (odstęp QTc obliczony według wzoru Fridericii).
6. Zaburzenia czynności serca klasy III-IV według kryteriów New York Heart Association (NYHA) lub echokardiografii: frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%.
7. Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi ≥ 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg), wcześniejszy przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa.
8. Zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
9. Pacjenci z czynną gruźlicą płuc.
10. Pacjenci z przebytym i obecnie śródmiąższowym zapaleniem płuc, pylicą płuc, popromiennym zapaleniem płuc, polekowym zapaleniem płuc, poważnie upośledzoną czynnością płuc itp., które mogą zakłócać wykrywanie i postępowanie w przypadku podejrzenia toksyczności płucnej związanej z lekiem.
11. U pacjenta rozpoznano czynną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy pochodzenia immunologicznego w trakcie terapii zastępczej hormonami tarczycy oraz pacjenci z dobrze kontrolowaną cukrzycą typu I są dopuszczeni. Dozwolone są wyleczone bielactwo lub astma/alergie wieku dziecięcego, które nie wymagają interwencji lub nie wymagają żadnej interwencji w wieku dorosłym.
12. Leczenie żywą szczepionką w ciągu 28 dni przed włączeniem. Jednak inaktywowane szczepionki wirusowe przeciwko grypie sezonowej są dozwolone, ale żywe atenuowane szczepionki przeciw grypie do podawania donosowego nie są dozwolone.
13. Pacjenci wymagający ogólnoustrojowych kortykosteroidów (dawka skuteczna prednizonu > 10 mg/dobę) lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania lub w trakcie badania. Jednak pacjentom pozwolono stosować miejscowe lub wziewne kortykosteroidy i substytucję kortykosteroidów nadnerczowych w dawkach ≤ 10 mg/dobę prednizonu w celu uzyskania skuteczności przy braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
14. Każda aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowej terapii przeciwinfekcyjnej w ciągu 14 dni przed włączeniem.
15. Poważna operacja w ciągu 28 dni przed włączeniem do tego badania Poważna operacja jest zdefiniowana jako operacja, która wymaga co najmniej 3 tygodni rekonwalescencji po operacji, aby móc otrzymać leczenie w tym badaniu. Pacjenci z biopsją aspiratu guza lub węzła chłonnego mogli się zapisać.
16. Pacjent otrzymał wcześniej inne przeciwciała/leki przeciwko immunologicznym punktom kontrolnym, takie jak PD-1, PD-L1, cytotoksyczny antygen 4 związany z limfocytami T (CTLA-4) i inne terapie.
17. Trwający udział w innym badaniu klinicznym lub planowane rozpoczęcie leczenia w tym badaniu na mniej niż 14 dni od zakończenia leczenia w poprzednim badaniu klinicznym.
18. Obecność wolnego powietrza w jamie brzusznej, której nie można wytłumaczyć nakłuciem lub niedawnym zabiegiem chirurgicznym.
19. Obecność przetoki pęcherza moczowego lub odbytnicy podczas badania przesiewowego.
20. Ostra niedrożność jelit lub niecałkowita niedrożność w ciągu 6 miesięcy. Jednak pacjenci z całkowitą odpowiedzią (CR) po leczeniu chirurgicznym mogą zostać włączeni.
21. Niekontrolowany ból związany z guzem.
22. Znana historia poważnej alergii na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
23. Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik cisplatyny lub paklitakselu.
24. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
25. Pacjent ma znaną historię psychiatrycznego nadużywania narkotyków lub nadużywania narkotyków; pacjent ma historię nadużywania alkoholu.
26. U pacjenta występują inne czynniki, które w ocenie badacza mogą prowadzić do wymuszonego wcześniejszego przerwania badania.