Um estudo de fase II de serplulimabe mais bevacizumabe em combinação com quimioterapia no tratamento de 1L de câncer cervical recorrente ou metastático não tratado

Critério de inclusão:

1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) assinado
2. Mulheres, idade ≥ 18 anos e ≤ 75 anos no momento da assinatura do TCLE
3. Câncer cervical confirmado histologicamente ou citologicamente (tipos patológicos: carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma [exceto adenocarcinoma mucinoso], carcinoma adenoescamoso)
4. Câncer cervical recorrente, progressivo ou metastático que não é passível de cirurgia ou radioterapia/quimiorradioterapia (exceto radioterapia paliativa para lesões ósseas). Lesões recorrentes e metastáticas devem fornecer evidência de biópsia citológica e/ou patológica de metástase de câncer cervical, tanto quanto possível.
5. Nenhum tratamento antitumoral sistêmico para este tumor recorrente, progressivo ou metastático. Observação: a. Pacientes com doença inicialmente diagnosticada em estágio IVb não deveriam ter recebido tratamento antitumoral sistêmico; b. Para pacientes previamente tratados com quimioterapia adjuvante de primeira linha (neoadjuvante) à base de platina/quimiorradioterapia radical, o tempo desde a última quimioterapia até a recorrência da doença é > 6 meses; c. Os pacientes tratados com radioterapia/quimiorradioterapia concomitante (recebendo apenas sensibilização à base de platina) podem ser inscritos após a conclusão da radioterapia se apresentarem recidiva fora do campo de radiação. Se houver recorrência dentro do campo de radiação (RECIST 1.1 for atendido) e a lesão-alvo estiver localizada no campo de radiação, o paciente pode ser inscrito mais de 3 meses após o término da radioterapia; d. Para pacientes que não receberam quimiorradioterapia anterior, se a quimiorradioterapia for necessária primeiro (somente sensibilização de agente único de platina é recebida), o paciente pode ser inscrito mais de 3 semanas após a conclusão da radioterapia.
6. A terapia antineoplásica anterior com TCM deve ter terminado ≥ 7 dias antes do primeiro tratamento do estudo (Ciclo 1, Dia 1) e todos os EAs relacionados ao tratamento antineoplásico devem ter recuperado para ≤ Grau 1 de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI -CTCAE) 5,0 (exceto alopecia de Grau 2).

7. Pelo menos uma lesão-alvo mensurável conforme avaliada pelo investigador de acordo com RECIST 1.1 dentro de 4 semanas antes da inscrição.

   Nota: Lesões-alvo mensuráveis ​​não devem ter recebido terapia local, como radioterapia (para lesões localizadas em áreas previamente irradiadas, lesões-alvo também podem ser selecionadas em caso de progressão definida [de acordo com RECIST 1.1]).

8. Pontuação ECOG PS de 0 ou 1 dentro de 7 dias antes da inscrição.
9. Sobrevida esperada ≥ 12 semanas.
10. Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) (-) e anticorpo core da hepatite B (HBcAb) (-). Ácido desoxirribonucléico do vírus da hepatite B (HBV-DNA) < 2.500 cópias/mL ou 500 UI/mL se HBsAg (+) ou HBcAb (+).
11. Indivíduos que são anticorpos HCV (-) ou HCV-RNA negativos podem ser inscritos; se HCV-RNA for positivo, os indivíduos devem ter alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × LSN para serem inscritos. Indivíduos com co-infecção com hepatite B e C são excluídos (teste positivo para HBsAg ou HBcAb e teste positivo para anticorpo HCV).
12. Função adequada dos principais órgãos, conforme definido pelos seguintes critérios (sem transfusões, albumina, trombopoietina humana recombinante ou fator estimulante de colônias [CSF] dentro de 14 dias antes da inscrição neste estudo):

Sistema hematológico Neutrófilos (ANC) 1,5 x 109/L Plaquetas (PLT) 100 x 109/L Hemoglobina (Hb) 90 g/L Função hepática Bilirrubina total (TB) ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN;

• 5 × LSN para pacientes com metástases hepáticas; Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN;

• 5 × LSN para pacientes com metástases hepáticas; Albumina ≥ 30 g/L Função renal Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN; Depuração de creatinina ≥ 60 mL/min se > 1,5 × LSN (calculado de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault) Função de coagulação Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 x LSN Tempo de protrombina (TP) ou razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 x LSN 13. Pacientes do sexo feminino devem atender: i. Menopausa (definida como ausência de menstruação por pelo menos 1 ano e nenhuma outra causa confirmada além da menopausa), ou ii. Ter sido esterilizado cirurgicamente (remoção de ovários e/ou útero), ou iii. Potencial para engravidar, mas deve atender:

  • Deve ter um teste de gravidez soro negativo dentro de 7 dias antes da randomização, e
  • Concordar em praticar contracepção com uma taxa de falha anual < 1% ou permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) (desde a assinatura do TCLE até pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento experimental e pelo menos 6 meses após a última dose do quimioterápico medicamentos) (métodos de contracepção com uma taxa anual de falha < 1% incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, uso correto de contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos contendo cobre ou preservativos), E
  • Não amamente.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios de exclusão não serão incluídos no estudo:

1. Outra malignidade ativa dentro de 2 anos ou simultaneamente. Tumores localizados curados, como carcinoma basocelular cutâneo, carcinoma espinocelular cutâneo, câncer superficial de bexiga e carcinoma in situ de mama, podem ser inscritos.
2. Pacientes agendados ou que receberam transplante de órgão ou medula óssea.
3. Pacientes com derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite.
4. Sistema nervoso central (SNC) ou metástases leptomeníngeas confirmadas por estudos de imagem ou patologia.
5. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição, arritmia mal controlada (incluindo intervalo QTc ≥ 470 ms para mulheres) (intervalo QTc calculado usando a fórmula de Fridericia).
6. Disfunção cardíaca classe III-IV de acordo com os critérios da New York Heart Association (NYHA) ou ecocardiografia: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%.
7. Hipertensão mal controlada (definida como pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg), crise hipertensiva prévia ou encefalopatia hipertensiva.
8. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
9. Pacientes com tuberculose pulmonar ativa.
10. Pacientes com pneumonia intersticial anterior e atual, pneumoconiose, pneumonite por radiação, pneumonite relacionada a medicamentos, função pulmonar gravemente prejudicada, etc., que podem interferir na detecção e tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a medicamentos.
11. O paciente tem doença autoimune ativa ou suspeita. Pacientes com hipotireoidismo relacionado ao sistema imunológico em terapia de reposição de hormônio tireoidiano e pacientes com diabetes tipo I bem controlado são permitidos. Vitiligo recuperado ou asma/alergias infantis que não requerem intervenção ou que não requerem intervenção na idade adulta são permitidos.
12. Tratamento com uma vacina viva dentro de 28 dias antes da inscrição. No entanto, vacinas virais inativadas para influenza sazonal são permitidas, mas vacinas vivas atenuadas contra influenza para uso intranasal não são permitidas.
13. Pacientes que necessitam de corticosteroides sistêmicos (dose de eficácia de prednisona > 10 mg/dia) ou outros medicamentos imunossupressores nos 14 dias anteriores à inscrição ou durante o estudo. No entanto, os pacientes foram autorizados a usar corticosteroides tópicos ou inalatórios e reposição de glicocorticóides adrenais em doses ≤ 10 mg/dia de prednisona para eficácia na ausência de doença autoimune ativa.
14. Qualquer infecção ativa que exija terapia anti-infecciosa sistêmica dentro de 14 dias antes da inscrição.
15. Grande cirurgia dentro de 28 dias antes da inscrição, neste estudo Grande cirurgia é definida como cirurgia que requer pelo menos 3 semanas de recuperação da cirurgia para poder receber tratamento para este estudo. Pacientes com aspirado de tumor ou biópsia de linfonodo foram autorizados a se inscrever.
16. O paciente recebeu anteriormente outros anticorpos/medicamentos contra checkpoints imunológicos, como PD-1, PD-L1, antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) e outros tratamentos.
17. Participação contínua em outro estudo clínico ou início planejado do tratamento neste estudo a menos de 14 dias do final do tratamento no estudo clínico anterior.
18. Presença de ar livre no abdome que não pode ser explicada por punção ou procedimento cirúrgico recente.
19. Presença de fístula vesical ou retal na triagem.
20. Obstrução intestinal aguda ou obstrução incompleta em 6 meses. No entanto, pacientes com resposta completa (CR) após o tratamento cirúrgico podem ser inscritos.
21. Dor não controlada relacionada ao tumor.
22. História conhecida de alergia grave a qualquer anticorpo monoclonal.
23. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes da cisplatina ou paclitaxel.
24. Mulheres grávidas ou lactantes.
25. O paciente tem um histórico conhecido de abuso de drogas psiquiátricas ou abuso de drogas; paciente tem histórico de abuso de álcool.
26. O paciente tem outros fatores que, no julgamento do investigador, podem levar ao término forçado do estudo.