Studie fáze II Serplulimab plus bevacizumab v kombinaci s chemoterapií v 1l léčbě neléčeného recidivujícího nebo metastatického karcinomu děložního hrdla

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF)
2. Ženy, věk ≥ 18 let a ≤ 75 let v době podpisu ICF
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom děložního čípku (patologické typy: spinocelulární karcinom, adenokarcinom [kromě mucinózního adenokarcinomu], adenoskvamózní karcinom)
4. Recidivující, progresivní nebo metastazující rakovina děložního čípku, která není vhodná pro chirurgický zákrok nebo radioterapii/chemoradioterapii (jinou než paliativní radioterapii kostních lézí). Recidivující a metastatické léze by měly co nejvíce poskytnout cytologický a/nebo patologický bioptický důkaz metastázy karcinomu děložního hrdla.
5. Žádná systémová protinádorová léčba tohoto recidivujícího, progresivního nebo metastatického nádoru. Poznámka: a. Pacienti s původně diagnostikovaným onemocněním stadia IVb by neměli dostávat systémovou protinádorovou léčbu; b. U pacientů dříve léčených adjuvantní chemoterapií první linie (neoadjuvantní) na bázi platiny/radikální chemoradioterapií je doba od poslední chemoterapie do recidivy onemocnění > 6 měsíců; C. Pacienti léčení radioterapií/současnou chemoradioterapií (dostávající pouze senzibilizaci na bázi platiny) mohou být zařazeni po dokončení radioterapie, pokud dojde k relapsu mimo ozařovací pole. Pokud dojde k recidivě v radiačním poli (RECIST 1.1 je splněn) a cílová léze je lokalizována v radiačním poli, může být pacient zařazen více než 3 měsíce po ukončení radioterapie; d. U pacientů, kteří nepodstoupili předchozí chemoradioterapii, je-li nejprve vyžadována chemoradioterapie (přijímá se pouze senzibilizace platinou v monoterapii), může být pacient zařazen více než 3 týdny po dokončení radioterapie.
6. Předchozí protinádorová terapie TCM musí skončit ≥ 7 dní před první léčbou ve studii (1. cyklus, 1. den) a všechny nežádoucí účinky související s antineoplastickou léčbou se musí zotavit na ≤ 1. stupeň podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI) Národního institutu pro rakovinu -CTCAE) 5,0 (kromě alopecie 2. stupně).

7. Alespoň jedna měřitelná cílová léze podle hodnocení zkoušejícího podle RECIST 1.1 během 4 týdnů před zařazením.

   Poznámka: Měřitelné cílové léze by neměly být léčeny lokální terapií, jako je radioterapie (u lézí lokalizovaných v dříve ozářených oblastech lze cílové léze vybrat i v případě jednoznačné progrese [podle RECIST 1.1]).

8. ECOG PS skóre 0 nebo 1 během 7 dnů před zápisem.
9. Očekávané přežití ≥ 12 týdnů.
10. Povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) (-) a jádrová protilátka hepatitidy B (HBcAb) (-). Deoxyribonukleová kyselina viru hepatitidy B (HBV-DNA) < 2500 kopií/ml nebo 500 IU/ml, pokud je HBsAg (+) nebo HBcAb (+).
11. Mohou být zařazeni jedinci, kteří jsou HCV protilátka (-) nebo HCV-RNA negativní; pokud je HCV-RNA pozitivní, jedinci musí mít alaninaminotransferázu (ALT), aspartátaminotransferázu (AST) ≤ 3 × ULN, aby mohli být zařazeni. Subjekty s koinfekcí hepatitidou B a C jsou vyloučeny (pozitivní test na HBsAg nebo HBcAb a pozitivní test na HCV protilátky).
12. Přiměřená funkce hlavního orgánu, jak je definována následujícími kritérii (žádné transfuze, albumin, rekombinantní lidský trombopoetin nebo faktor stimulující kolonie [CSF] během 14 dnů před zařazením do této studie):

Hematologický systém Neutrofily (ANC) 1,5 x 109/L Krevní destičky (PLT) 100 x 109/L Hemoglobin (Hb) 90 g/L Funkce jater Celkový bilirubin (TB) ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN) Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x ULN;

• 5 × ULN pro pacienty s jaterními metastázami; aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN;

• 5 × ULN pro pacienty s jaterními metastázami; Albumin ≥ 30 g/L Funkce ledvin Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN; Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, pokud je > 1,5 × ULN (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce) Funkce koagulace Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 x ULN Protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 x ULN 13. Pacientky musí splňovat: i. menopauza (definovaná jako žádná menstruace po dobu alespoň 1 roku a žádná jiná potvrzená příčina kromě menopauzy), nebo ii. byly chirurgicky sterilizovány (odstranění vaječníků a/nebo dělohy), nebo iii. Potenciál k otěhotnění, ale musí splňovat:

  • Musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před randomizací a
  • Souhlasíte s používáním antikoncepce s roční mírou selhání < 1 % nebo zůstanete v abstinenci (zdržíte se heterosexuálního styku) (od podepsání ICF do alespoň 6 měsíců po poslední dávce hodnoceného léku a alespoň 6 měsíců po poslední dávce chemoterapeutika léky) (metody antikoncepce s roční mírou selhání < 1 % zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, správné používání hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a nitroděložní tělíska nebo kondomy obsahující měď), A
  • Nekojit.

Kritéria vyloučení:

Do studie nebudou zařazeni pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií vyloučení:

1. Jiná aktivní malignita do 2 let nebo souběžně. Mohou být zařazeny vyléčené lokalizované nádory, jako je kožní bazocelulární karcinom, kožní spinocelulární karcinom, povrchový karcinom močového měchýře a karcinom prsu in situ.
2. Pacienti, kteří jsou naplánováni na transplantaci orgánu nebo kostní dřeně nebo již podstoupili transplantaci.
3. Pacienti s nekontrolovaným pleurálním výpotkem, perikardiálním výpotkem nebo ascitem.
4. Metastázy centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální metastázy potvrzené zobrazovacími studiemi nebo patologií.
5. Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie, špatně kontrolovaná arytmie (včetně QTc intervalu ≥ 470 ms u žen) (QTc interval vypočtený pomocí Fridericiina vzorce).
6. Srdeční dysfunkce třídy III-IV podle kritérií New York Heart Association (NYHA) nebo echokardiografie: ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %.
7. Špatně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg), předchozí hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
8. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
9. Pacienti s aktivní plicní tuberkulózou.
10. Pacienti s předchozí a současnou intersticiální pneumonií, pneumokoniózou, radiační pneumonitidou, pneumonitidou související s léky, závažnou poruchou plicních funkcí atd., které mohou interferovat s detekcí a léčbou podezření na plicní toxicitu související s léky.
11. Pacient má známou aktivní nebo suspektní autoimunitní chorobu. Pacienti s hypotyreózou související s imunitou na substituční terapii hormony štítné žlázy a pacienti s dobře kontrolovaným diabetem I. typu jsou povoleni. Vyléčené vitiligo nebo dětské astma/alergie, které nevyžadují zásah nebo nevyžadují žádný zásah v dospělosti, jsou povoleny.
12. Léčba živou vakcínou do 28 dnů před zařazením. Jsou však povoleny inaktivované virové vakcíny proti sezónní chřipce, ale živé oslabené vakcíny proti chřipce pro intranazální použití nejsou povoleny.
13. Pacienti vyžadující systémové kortikosteroidy (účinná dávka prednisonu > 10 mg/den) nebo jiné imunosupresivní léky během 14 dnů před zařazením do studie nebo během studie. Pacientům však bylo povoleno používat topické nebo inhalační kortikosteroidy a náhradu adrenálních glukokortikoidů v dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu pro účinnost v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
14. Jakákoli aktivní infekce vyžadující systémovou protiinfekční léčbu během 14 dnů před zařazením.
15. Velká operace během 28 dnů před zařazením do studie, tato studie Velká operace je definována jako operace, která vyžaduje alespoň 3 týdny zotavení po operaci, aby bylo možné podstoupit léčbu pro tuto studii. Pacienti s aspirátem tumoru nebo biopsií odběru lymfatických uzlin se mohli zapsat.
16. Pacient dříve dostával jiné protilátky/léky proti imunitním kontrolním bodům, jako je PD-1, PD-L1, cytotoxický T lymfocyt-asociovaný antigen 4 (CTLA-4) a další léčby.
17. Průběžná účast v jiné klinické studii nebo plánované zahájení léčby v této studii méně než 14 dní od ukončení léčby v předchozí klinické studii.
18. Přítomnost volného vzduchu v břiše, kterou nelze vysvětlit punkcí nebo nedávným chirurgickým zákrokem.
19. Přítomnost močového měchýře nebo rektální píštěle při screeningu.
20. Akutní střevní obstrukce nebo neúplná obstrukce do 6 měsíců. Mohou však být zařazeni pacienti s kompletní odpovědí (CR) po chirurgické léčbě.
21. Nekontrolovaná bolest související s nádorem.
22. Známá anamnéza závažné alergie na jakoukoli monoklonální protilátku.
23. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku cisplatiny nebo paklitaxelu.
24. Těhotné nebo kojící ženy.
25. Pacient má známou historii zneužívání psychiatrických drog nebo drog; pacient má v anamnéze abúzus alkoholu.
26. Pacient má další faktory, které podle úsudku zkoušejícího mohou vést k nucenému předčasnému ukončení studie.