Исследование фазы II серплюлимаба плюс бевацизумаб в комбинации с химиотерапией в 1 л для лечения нелеченного рецидивирующего или метастатического рака шейки матки

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия (ICF)
2. Женщины, возраст ≥ 18 лет и ≤ 75 лет на момент подписания МКФ
3. Гистологически или цитологически подтвержденный рак шейки матки (патологические типы: плоскоклеточный рак, аденокарцинома [кроме муцинозной аденокарциномы], аденоплоскоклеточный рак)
4. Рецидивирующий, прогрессирующий или метастатический рак шейки матки, который не поддается хирургическому вмешательству или лучевой терапии/химиолучевой терапии (кроме паллиативной лучевой терапии поражений костей). Рецидивирующие и метастатические поражения должны обеспечивать цитологическое и/или патологическое биопсийное подтверждение метастазирования рака шейки матки, насколько это возможно.
5. Нет системного противоопухолевого лечения этой рецидивирующей, прогрессирующей или метастатической опухоли. Примечание: а. Пациенты с первоначально диагностированной стадией IVb не должны были получать системное противоопухолевое лечение; б. Для пациентов, ранее получавших адъювантную химиотерапию первой линии (неоадъювантную) на основе платины/радикальную химиолучевую терапию, время от последней химиотерапии до рецидива заболевания составляет > 6 месяцев; в. Пациенты, получающие лучевую терапию/одновременную химиолучевую терапию (только получающие сенсибилизацию на основе платины), могут быть включены в исследование после завершения лучевой терапии, если у них возникнет рецидив вне поля облучения. При наличии рецидива в поле облучения (соответствует RECIST 1.1) и целевом поражении находится в поле облучения, пациент может быть включен более чем через 3 месяца после завершения лучевой терапии; д. Для пациентов, которые ранее не получали химиолучевую терапию, если сначала требуется химиолучевая терапия (получена только сенсибилизация одним платиновым агентом), пациент может быть включен более чем через 3 недели после завершения лучевой терапии.
6. Предыдущая противораковая терапия ТКМ должна быть завершена за ≥ 7 дней до первого исследуемого лечения (цикл 1, день 1), и все НЯ, связанные с противоопухолевым лечением, должны быть восстановлены до ≤ степени 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI). -CTCAE) 5,0 (кроме алопеции 2 степени).

7. По крайней мере одно измеримое целевое поражение по оценке исследователя в соответствии с RECIST 1.1 в течение 4 недель до включения.

   Примечание. Поддающиеся измерению целевые поражения не должны подвергаться местной терапии, такой как лучевая терапия (для поражений, расположенных в ранее облученных областях, целевые поражения также могут быть выбраны в случае определенного прогрессирования [согласно RECIST 1.1]).

8. Оценка ECOG PS 0 или 1 в течение 7 дней до зачисления.
9. Ожидаемая выживаемость ≥ 12 недель.
10. Поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) (-) и сердцевинное антитело гепатита В (HBcAb) (-). Дезоксирибонуклеиновая кислота вируса гепатита В (HBV-ДНК) < 2500 копий/мл или 500 МЕ/мл, если HBsAg (+) или HBcAb (+).
11. Могут быть зачислены субъекты с отрицательными антителами к ВГС (-) или РНК ВГС; если РНК ВГС положительна, для включения в исследование субъекты должны иметь аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ) ≤ 3 × ВГН. Субъекты с коинфекцией гепатитами В и С исключаются (положительный тест на HBsAg или HBcAb и положительный тест на антитела к ВГС).
12. Адекватная функция основных органов, определяемая следующими критериями (отсутствие переливаний, альбумина, рекомбинантного человеческого тромбопоэтина или колониестимулирующего фактора [CSF] в течение 14 дней до включения в это исследование):

Гематологическая система Нейтрофилы (ANC) 1,5 x 109/л Тромбоциты (PLT) 100 x 109/л Гемоглобин (Hb) 90 г/л Функция печени Общий билирубин (ТБ) ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН;

• 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень; Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН;

• 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень; Альбумин ≥ 30 г/л Функция почек Креатинин сыворотки (Cr) ≤ 1,5 × ВГН; Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, если > 1,5 × ВГН (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта) Коагуляционная функция Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН Протромбиновое время (ПВ) или международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН 13. Пациенты женского пола должны соответствовать: i. Менопауза (определяется как отсутствие менструаций в течение как минимум 1 года и отсутствие другой подтвержденной причины, кроме менопаузы), или ii. Были хирургически стерилизованы (удаление яичников и/или матки), или iii. Детородный потенциал, но должны соответствовать:

  • Должен иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до рандомизации, и
  • Согласиться на применение контрацепции с ежегодным показателем неэффективности < 1% или воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) (от подписания МКФ до не менее 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата и не менее 6 месяцев после приема последней дозы химиотерапевтического препарата). препараты) (методы контрацепции с годовой частотой неудач <1% включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, правильное использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медьсодержащие внутриматочные спирали или презервативы), И
  • Не кормить грудью.

Критерий исключения:

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев исключения, не будут включены в исследование:

1. Другое активное злокачественное новообразование в течение 2 лет или одновременно. Могут быть включены вылеченные локализованные опухоли, такие как кожная базально-клеточная карцинома, кожная плоскоклеточная карцинома, поверхностный рак мочевого пузыря и карцинома молочной железы in situ.
2. Пациенты, которым запланирована или уже была проведена трансплантация органов или костного мозга.
3. Пациенты с неконтролируемым плевральным выпотом, перикардиальным выпотом или асцитом.
4. Центральная нервная система (ЦНС) или лептоменингеальные метастазы, подтвержденные визуализирующими исследованиями или патологией.
5. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование, плохо контролируемая аритмия (включая интервал QTc ≥ 470 мс для женщин) (интервал QTc рассчитан по формуле Фридериции).
6. Сердечная дисфункция класса III-IV по критериям Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или эхокардиографии: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%.
7. Плохо контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст.), предшествующий гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия.
8. Заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
9. Больные активным туберкулезом легких.
10. Пациенты с перенесенной и текущей интерстициальной пневмонией, пневмокониозом, лучевым пневмонитом, пневмонитом, связанным с приемом лекарств, тяжелыми нарушениями функции легких и т. д., которые могут препятствовать выявлению и лечению подозреваемой легочной токсичности, связанной с приемом лекарств.
11. У пациента известно активное или подозреваемое аутоиммунное заболевание. Допускаются пациенты с иммуноопосредованным гипотиреозом, получающие заместительную терапию гормонами щитовидной железы, и пациенты с хорошо контролируемым диабетом I типа. Допускается перенесенное витилиго или детская астма/аллергия, не требующие вмешательства или не требующие вмешательства во взрослом возрасте.
12. Лечение живой вакциной в течение 28 дней до включения в исследование. Однако разрешены инактивированные вирусные вакцины против сезонного гриппа, но не разрешены живые аттенуированные гриппозные вакцины для интраназального применения.
13. Пациенты, нуждающиеся в системных кортикостероидах (эффективная доза преднизолона > 10 мг/день) или других иммуносупрессивных препаратах в течение 14 дней до включения или во время исследования. Тем не менее, пациентам было разрешено использовать местные или ингаляционные кортикостероиды и заместительную терапию глюкокортикоидами надпочечников в дозах ≤ 10 мг/день преднизолона для обеспечения эффективности при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
14. Любая активная инфекция, требующая системной противоинфекционной терапии в течение 14 дней до включения в исследование.
15. Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до включения в это исследование Обширное хирургическое вмешательство определяется как хирургическое вмешательство, требующее не менее 3 недель восстановления после операции, чтобы можно было получить лечение для этого исследования. К участию допускались пациенты с аспиратом опухоли или биопсией лимфатического узла.
16. Пациент ранее получал другие антитела/лекарства против иммунных контрольных точек, такие как PD-1, PD-L1, антиген 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4), и другие виды лечения.
17. Продолжающееся участие в другом клиническом исследовании или запланированное начало лечения в этом исследовании менее чем через 14 дней после окончания лечения в предыдущем клиническом исследовании.
18. Наличие свободного воздуха в брюшной полости, которое нельзя объяснить пункцией или недавним хирургическим вмешательством.
19. Наличие свища мочевого пузыря или прямой кишки при скрининге.
20. Острая кишечная непроходимость или неполная непроходимость в течение 6 мес. Тем не менее, пациенты с полным ответом (CR) после хирургического лечения могут быть зачислены.
21. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью.
22. Известная история серьезной аллергии на любое моноклональное антитело.
23. Известная гиперчувствительность к любому из компонентов цисплатина или паклитаксела.
24. Беременные или кормящие женщины.
25. Пациент имеет известную историю психиатрической наркомании или злоупотребления наркотиками; у пациента в анамнезе злоупотребление алкоголем.
26. Наличие у пациента других факторов, которые, по мнению исследователя, могут привести к вынужденному досрочному прекращению исследования.