Przypominające pamięć komórki NK z niwolumabem i relalimabem w zaawansowanym lub przerzutowym czerniaku po progresji na inhibitorach punktów kontrolnych

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie potwierdzonego histologicznie zaawansowanego lub przerzutowego czerniaka, który wykazał progresję po co najmniej 12 tygodniach lub co najmniej 2 dawkach leczenia standardową terapią zawierającą PD1/PDL1 (niwolumab, pembrolizumab, atezolizumab lub durwalumab) jako ostatni schemat leczenia.
• Wiek: ≥18 lat
• Mieć status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group <3 podczas badania przesiewowego

• Dla ramienia 2: mieć dostępnego dawcę allogenicznych komórek NK, który spełnia następujące kryteria:

  • Co najmniej 18 lat
  • Zdolny i chętny do poddania się leukaferezie
  • Ogólnie dobry stan zdrowia i zdolność medyczna do tolerowania leukaferezy wymaganej do pobrania komórek NK do tego badania.
  • Ujemny dla zapalenia wątroby, HTLV i HIV na ekranie wirusowym dawcy
  • Nie jest w ciąży
  • Dobrowolna pisemna zgoda na udział w tym badaniu
  • Uwzględnione zostaną wszystkie stany zgodności/niezgodności HLA

• Odpowiednia funkcja narządów zgodnie z poniższą definicją:

  • Całkowita bilirubina < 2 mg/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3,0 x GGN
  • Kreatynina w granicach normy LUB klirens kreatyniny > 40 ml/min/1,73 m^2 według formuły Cockcrofta-Gaulta
  • Nasycenie tlenem ≥ 90% w powietrzu pokojowym
  • Frakcja wyrzutowa ≥ 45%
• Kwalifikują się pacjenci z objawowymi przerzutami do OUN w wywiadzie, którzy otrzymali leczenie i byli stabilni neurologicznie przez co najmniej 4 tygodnie oraz nie przyjmowali leków przeciwdrgawkowych i sterydów przez 7 dni przed rozpoczęciem LDC.
• Możliwość odstawienia kortykosteroidów i innych leków immunosupresyjnych przez co najmniej 14 dni przed aferezą lub limfodeplecją i kontynuowanie do 30 dni po infuzji komórek NK ML. Jednak stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów (zdefiniowanych jako ≤15 mg prednizonu lub równoważnego) jest dozwolone, jeśli zostanie to uznane za konieczne z medycznego punktu widzenia.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 28 dni przed rejestracją do badania. Pacjenci płci żeńskiej i męskiej (wraz ze swoimi partnerkami) muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch form dopuszczalnej antykoncepcji, w tym jednej mechanicznej, podczas udziału w badaniu i do 30 dni po ostatnim wlewie komórek ML NK.
• Oczekiwana długość życia > 12 tygodni
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Czynna choroba autoimmunologiczna wymagająca immunosupresji (dopuszczalne są fizjologiczne steroidy określone jako ≤15 mg prednizonu lub odpowiednik).
• Wcześniejsze zdarzenie niepożądane stopnia 3. lub 4. pochodzenia immunologicznego związane z wcześniejszą immunoterapią przeciwnowotworową (inną niż endokrynopatia leczona terapią zastępczą lub bezobjawowym zwiększeniem aktywności amylazy lub lipazy w surowicy), co spowodowało trwałe odstawienie wcześniej stosowanego środka immunoterapeutycznego.
• Pacjenci z irAE stopnia ≤2, którzy nie ustąpili całkowicie po irAE (tj. mają resztkową toksyczność > stopnia 1) związaną z wcześniejszą immunoterapią przeciwnowotworową (inną niż leczenie endokrynopatii za pomocą terapii zastępczej lub stabilnego bielactwa). Pacjenci leczeni kortykosteroidami z powodu irAE muszą wykazywać brak powiązanych objawów przedmiotowych lub podmiotowych przez ≥7 dni po odstawieniu kortykosteroidów.
• Choroba Leptomeningeal, rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub objawowe przerzuty do OUN. Kwalifikują się pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, którzy nie wymagają oczekującej interwencji, lub pacjenci z leczoną chorobą OUN i stabilną od co najmniej 4 tygodni oraz niestosujący leków przeciwdrgawkowych i sterydów przez 7 dni przed rozpoczęciem LDC.
• Znana nadwrażliwość na jeden lub więcej badanych środków.
• Choroby współistniejące i wszelkie stany, które w opinii badacza narażają uczestnika na niedopuszczalne ryzyko związane z badaną terapią lub uniemożliwiają uczestnikowi wyrażenie zgody lub uczestnictwo w badaniu.
• Niekontrolowane lub nieleczone infekcje, w tym między innymi zakażenie wirusem HIV, zapaleniem wątroby typu B lub C.
• Niekontrolowana dławica piersiowa, ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu lub EKG sugerujące ostre niedokrwienie lub nieprawidłowości czynnego układu przewodzącego.
• Nowe postępujące nacieki w płucach w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej, których nie oceniano za pomocą bronchoskopii. Nacieki przypisywane infekcji muszą być stabilne/poprawiać się po 1 tygodniu odpowiedniej terapii (4 tygodnie w przypadku domniemanego lub potwierdzonego zakażenia grzybiczego).
• Otrzymał jakiekolwiek badane leki w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki fludarabiny. (Okres wypłukiwania wynoszący co najmniej 5 okresów półtrwania od ostatniej dawki dowolnej terapii eksperymentalnej przed okresem przesiewowym lub 14 dni, w zależności od tego, który okres jest dłuższy).
• Ciąża lub karmienie piersią.
• Pacjenci nie są akceptowanymi kandydatami, jeśli otrzymali wcześniej terapię limfocytami naciekającymi guz (TIL) (albo w ramach badania klinicznego, albo standardowej opieki, jeśli terapia TIL zostanie zatwierdzona w przyszłości przez FDA).