Paměťové přirozené zabíječské buňky s nivolumabem a relatlimabem u pokročilého nebo metastatického melanomu po progresi na inhibitorech kontrolních bodů

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza histologicky potvrzeného pokročilého nebo metastazujícího melanomu, který progredoval po nejméně 12 týdnech nebo po minimálně 2 dávkách léčby standardní léčbou PD1/PDL1 (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab nebo durvalumab) jako jejich poslední léčebný režim.
• Věk: ≥18 let
• Při screeningu mít výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny <3

• Pro rameno 2: mít dostupného alogenního dárce NK buněk, který splňuje následující kritéria:

  • Minimálně 18 let
  • Schopný a ochotný podstoupit leukaferézu
  • Obecně dobrý zdravotní stav a lékařsky schopný tolerovat leukaferézu potřebnou pro sběr NK buněk pro tuto studii.
  • Negativní na hepatitidu, HTLV a HIV na dárcovském virovém screeningu
  • Není těhotná
  • Dobrovolný písemný souhlas s účastí na této studii
  • Budou zahrnuty všechny stavy shody/neshody HLA

• Přiměřená funkce orgánů, jak je definováno níže:

  • Celkový bilirubin < 2 mg/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3,0 x ULN
  • Kreatinin v normálních institucionálních limitech NEBO clearance kreatininu > 40 ml/min/1,73 m^2 podle Cockcroft-Gault Formula
  • Nasycení vzduchu v místnosti kyslíkem ≥ 90 %.
  • Ejekční frakce ≥ 45 %
• Pacienti s předchozí anamnézou symptomatických metastáz do CNS musí podstoupit léčbu a být neurologicky stabilní po dobu alespoň 4 týdnů a bez anti-záchvatové medikace a steroidů po dobu 7 dnů před zahájením LDC.
• Schopnost vysadit kortikosteroidy a jakékoli jiné imunosupresivní léky po dobu nejméně 14 dnů před aferézou nebo lymfodeplecí a pokračovat až do 30 dnů po infuzi ML NK buněk. Je však povoleno použití fyziologického dávkování kortikosteroidů (definovaných jako ≤ 15 mg prednisonu nebo ekvivalentu), pokud je to považováno za lékařsky nezbytné.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 28 dnů před registrací do studie. Pacientky a pacientky (spolu se svými partnerkami) musí souhlasit s používáním dvou forem přijatelné antikoncepce, včetně jedné bariérové ​​metody, během účasti ve studii a do 30 dnů po poslední infuzi buněk ML NK.
• Předpokládaná délka života > 12 týdnů
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB

Kritéria vyloučení:

• Aktivní autoimunitní porucha vyžadující imunosupresi (přijatelné jsou fyziologické steroidy definované jako ≤15 mg prednisonu nebo ekvivalent).
• Předchozí anamnéza imunitně podmíněného AE stupně 3 nebo 4 připisovaného předchozí imunoterapii rakoviny (jiné než endokrinopatie zvládnuté buď substituční terapií nebo asymptomatickým zvýšením sérové ​​amylázy nebo lipázy), která vedla k trvalému vysazení předchozí imunoterapeutické látky.
• Pacienti se stupněm ≤ 2 irAE, kteří se zcela nezhojili z irAE (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) související s předchozí imunoterapií rakoviny (jinou než léčba endokrinopatie substituční terapií nebo stabilní vitiligo). U pacientů léčených kortikosteroidy pro irAE musí být prokázána absence souvisejících známek nebo symptomů po dobu ≥ 7 dnů po vysazení kortikosteroidů.
• Leptomeningeální onemocnění, karcinomatózní meningitida nebo symptomatické metastázy do CNS. Vhodné jsou pacienti s asymptomatickými mozkovými metastázami bez nutnosti čekajícího zásahu nebo pacienti s léčeným onemocněním CNS, kteří jsou stabilní alespoň 4 týdny a jsou bez anti-záchvatové medikace a steroidů po dobu 7 dnů před zahájením LDC.
• Známá přecitlivělost na jednu nebo více zkoumaných látek.
• Komorbidity a jakékoli stavy, které podle názoru zkoušejícího vystavují subjekt nepřijatelnému riziku studijní terapie nebo brání účastníkovi v souhlasu nebo účasti ve studii.
• Nekontrolované nebo neléčené infekce, včetně, ale bez omezení, infekce HIV, hepatitidy B nebo C.
• Nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo EKG svědčící pro akutní ischemii nebo abnormality aktivního převodního systému.
• Nové progresivní plicní infiltráty na screeningovém CT vyšetření hrudníku, které nebyly hodnoceny bronchoskopií. Infiltráty přisuzované infekci musí být stabilní/zlepšující se po 1 týdnu vhodné terapie (4 týdny u předpokládaných nebo prokázaných mykotických infekcí).
• Během 14 dnů před první dávkou fludarabinu jsem obdržel jakékoli hodnocené léky. (Vymývací období nejméně 5 poločasů od poslední dávky jakékoli hodnocené terapie před obdobím screeningu nebo 14 dní, podle toho, co je delší).
• Těhotné nebo kojící.
• Subjekty nejsou přijatelnými kandidáty, pokud dříve podstoupily terapii lymfocyty infiltrujícími tumor (TIL) (buď v rámci klinické studie nebo standardní péče, pokud bude terapie TIL v budoucnu schválena FDA).