Células asesinas naturales similares a la memoria con nivolumab y relatlimab en melanoma avanzado o metastásico después de la progresión con inhibidores de puntos de control

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de melanoma avanzado o metastásico confirmado histológicamente que ha progresado después de al menos 12 semanas o un mínimo de 2 dosis de tratamiento con un tratamiento estándar que contiene PD1/PDL1 (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab o durvalumab) como último régimen de tratamiento.
• Edad: ≥18 años de edad
• Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este <3 en la selección

• Para el Grupo 2: tener disponible un donante de células NK alogénicas que cumpla con los siguientes criterios:

  • Al menos 18 años de edad
  • Capaz y dispuesto a someterse a leucoféresis
  • En general, se requiere buena salud y médicamente capaz de tolerar la leucaféresis para recolectar las células NK para este estudio.
  • Negativo para hepatitis, HTLV y VIH en la prueba viral del donante
  • No embarazada
  • Consentimiento voluntario por escrito para participar en este estudio
  • Se incluirán todos los estados de coincidencia/discrepancia de HLA

• Función adecuada del órgano como se define a continuación:

  • Bilirrubina total < 2 mg/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3,0 x ULN
  • Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina > 40 ml/min/1,73 m ^ 2 por fórmula de Cockcroft-Gault
  • Saturación de oxígeno ≥ 90% en aire ambiente
  • Fracción de eyección ≥ 45%
• Los pacientes con antecedentes de metástasis sintomáticas del SNC deben haber recibido tratamiento y estar neurológicamente estables durante al menos 4 semanas y sin medicamentos anticonvulsivos ni esteroides durante 7 días antes del inicio de LDC.
• Capaz de estar sin corticosteroides y cualquier otro medicamento inmunosupresor durante al menos 14 días antes de la aféresis o el agotamiento de los linfocitos y continuar hasta 30 días después de la infusión de células NK ML. Sin embargo, se permite el uso de dosis fisiológicas de corticosteroides (definidas como ≤15 mg de prednisona o equivalente) si se considera médicamente necesario.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 28 días anteriores al registro en el estudio. Los pacientes masculinos y femeninos (junto con sus parejas femeninas) deben aceptar usar dos métodos anticonceptivos aceptables, incluido un método de barrera, durante la participación en el estudio y hasta 30 días después de la última infusión de células NK ML.
• Esperanza de vida >12 semanas
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB

Criterio de exclusión:

• Trastorno autoinmune activo que requiere inmunosupresión (los esteroides fisiológicos definidos como ≤15 mg de prednisona o equivalente son aceptables).
• Historia previa de un EA de Grado 3 o 4 relacionado con el sistema inmunitario atribuido a una inmunoterapia previa contra el cáncer (que no sea endocrinopatía tratada con terapia de reemplazo o elevación asintomática de la amilasa o la lipasa séricas) que dio lugar a la interrupción permanente del agente inmunoterapéutico anterior.
• Pacientes con irAE de Grado ≤2 que no se han recuperado completamente de irAE (es decir, tienen toxicidades residuales > Grado 1) relacionadas con la inmunoterapia anterior contra el cáncer (aparte del tratamiento de la endocrinopatía con terapia de reemplazo o vitíligo estable). Los pacientes tratados con corticosteroides para irAE deben demostrar ausencia de signos o síntomas relacionados durante ≥7 días después de la interrupción de los corticosteroides.
• Enfermedad leptomeníngea, meningitis carcinomatosa o metástasis sintomáticas del SNC. Son elegibles los pacientes con metástasis cerebral asintomática sin necesidad de intervención pendiente, o pacientes con enfermedad del SNC tratada y estable durante al menos 4 semanas y sin medicamentos anticonvulsivos y esteroides durante 7 días antes del inicio de LDC.
• Hipersensibilidad conocida a uno o más de los agentes del estudio.
• Comorbilidades y cualquier condición que, en opinión del investigador, ponga al sujeto en un riesgo inaceptable para la terapia del estudio o impida que el participante consienta o participe en el estudio.
• Infecciones no controladas o no tratadas, incluidas, entre otras, la infección por VIH, hepatitis B o C.
• Angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o electrocardiograma sugestivo de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción.
• Nuevos infiltrados pulmonares progresivos en la tomografía computarizada de tórax de detección que no han sido evaluados con broncoscopia. Los infiltrados atribuidos a la infección deben ser estables/mejorar después de 1 semana de tratamiento adecuado (4 semanas para infecciones fúngicas presuntas o comprobadas).
• Recibió cualquier fármaco en investigación dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de fludarabina. (Período de lavado de al menos 5 vidas medias desde la última dosis de cualquier terapia en investigación antes del período de selección o 14 días, lo que sea más largo).
• Embarazada o amamantando.
• Los sujetos no son candidatos aceptables si recibieron una terapia previa con linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) (ya sea en el marco de un ensayo clínico o de atención estándar si la terapia TIL está aprobada por la FDA en el futuro).