Células natural killer semelhantes à memória com nivolumab e relalimab em melanoma avançado ou metastático após progressão em inibidores de checkpoint

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de melanoma avançado ou metastático confirmado histologicamente que progrediu após pelo menos 12 semanas ou um mínimo de 2 doses de tratamento com uma terapia padrão contendo PD1/PDL1 (nivolumabe, pembrolizumabe, atezolizumabe ou durvalumabe) como seu último regime de tratamento.
• Idade: ≥18 anos de idade
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group <3 na triagem

• Para o Braço 2: ter um doador de células NK alogênico disponível que atenda aos seguintes critérios:

  • Pelo menos 18 anos de idade
  • Capaz e disposto a submeter-se a leucaférese
  • Com boa saúde geral e medicamente capaz de tolerar a leucaférese necessária para a colheita das células NK para este estudo.
  • Negativo para hepatite, HTLV e HIV na triagem viral do doador
  • Não grávida
  • Consentimento voluntário por escrito para participar deste estudo
  • Todos os status de correspondência/incompatibilidade de HLA serão incluídos

• Função adequada do órgão, conforme definido abaixo:

  • Bilirrubina total < 2 mg/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3,0 x LSN
  • Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina > 40 mL/min/1,73 m^2 pela Fórmula Cockcroft-Gault
  • Saturação de oxigênio ≥ 90% em ar ambiente
  • Fração de ejeção ≥ 45%
• Pacientes com história prévia de metástases sintomáticas do SNC devem ter recebido tratamento e estar neurologicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas e sem medicação anticonvulsivante e esteróides por 7 dias antes do início do LDC são elegíveis.
• Capaz de ficar sem corticosteróides e quaisquer outros medicamentos imunossupressores por pelo menos 14 dias antes da aférese ou linfodepleção e continuar até 30 dias após a infusão das células NK ML. No entanto, o uso de dosagem fisiológica de corticosteróides (definido como ≤15 mg de prednisona ou equivalente) é permitido se considerado clinicamente necessário.
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo dentro de 28 dias antes do registro no estudo. Pacientes do sexo feminino e masculino (junto com suas parceiras) devem concordar em usar duas formas de contracepção aceitáveis, incluindo um método de barreira, durante a participação no estudo e até 30 dias após a última infusão de células NK ML.
• Expectativa de vida > 12 semanas
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB

Critério de exclusão:

• Distúrbio autoimune ativo que requer imunossupressão (esteróides fisiológicos definidos como ≤15mg de prednisona ou equivalente são aceitáveis).
• História prévia de um EA de Grau 3 ou 4 relacionado ao sistema imunológico atribuído a imunoterapia anterior contra o câncer (exceto endocrinopatia tratada com terapia de reposição ou elevação assintomática da amilase ou lipase sérica) que resultou na descontinuação permanente do agente imunoterapêutico anterior.
• Pacientes com Grau ≤2 irAE que não se recuperaram completamente do irAE (ou seja, têm toxicidades residuais > Grau 1) relacionadas à imunoterapia anterior contra o câncer (além do tratamento de endocrinopatia com terapia de reposição ou vitiligo estável). Os pacientes tratados com corticosteroides para irAE devem demonstrar ausência de sinais ou sintomas relacionados por ≥7 dias após a descontinuação dos corticosteroides.
• Doença leptomeníngea, meningite carcinomatosa ou metástases sintomáticas no SNC. Pacientes com metástase cerebral assintomática sem necessidade de intervenção pendente ou pacientes com doença do SNC tratada e estáveis ​​por pelo menos 4 semanas e sem medicação anticonvulsivante e esteróides por 7 dias antes do início do LDC são elegíveis.
• Hipersensibilidade conhecida a um ou mais dos agentes do estudo.
• Comorbidades e quaisquer condições que, na opinião do investigador, coloquem o sujeito em risco inaceitável para a terapia do estudo ou impeçam o participante de consentir ou participar do estudo.
• Infecções não controladas ou não tratadas, incluindo, entre outras, infecção por HIV, Hepatite B ou C.
• Angina descontrolada, arritmias ventriculares descontroladas graves ou eletrocardiograma sugestivo de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo.
• Novos infiltrados pulmonares progressivos na tomografia computadorizada de tórax de triagem que não foram avaliados com broncoscopia. Os infiltrados atribuídos à infecção devem estar estáveis/melhorando após 1 semana de terapia apropriada (4 semanas para infecções fúngicas presumidas ou comprovadas).
• Recebeu qualquer medicamento experimental nos 14 dias anteriores à primeira dose de fludarabina. (Período de wash-out de pelo menos 5 meias-vidas a partir da última dose de qualquer terapia experimental antes do período de triagem ou 14 dias, o que for mais longo).
• Grávida ou amamentando.
• Os indivíduos não são candidatos aceitáveis ​​se tiverem recebido terapia anterior com linfócitos infiltrantes de tumor (TIL) (seja no cenário de ensaio clínico ou padrão de tratamento se a terapia com TIL for aprovada pela FDA no futuro).