Естественные клетки-киллеры, подобные памяти, с ниволумабом и релатлимабом при распространенной или метастатической меланоме после прогрессирования на ингибиторах контрольных точек

Критерии включения:

• Диагноз гистологически подтвержденной распространенной или метастатической меланомы, которая прогрессировала после как минимум 12 недель или минимум 2 доз лечения со стандартной терапией, содержащей PD1/PDL1 (ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб или дурвалумаб) в качестве последней схемы лечения.
• Возраст: ≥18 лет
• Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы <3 на скрининге

• Для группы 2: иметь доступного донора аллогенных NK-клеток, который соответствует следующим критериям:

  • Не моложе 18 лет
  • Возможность и желание пройти лейкаферез
  • В целом хорошее здоровье и способность переносить лейкаферез, необходимый для сбора NK-клеток для этого исследования.
  • Отрицательный результат на гепатит, HTLV и ВИЧ при вирусном скрининге донора
  • Не беременна
  • Добровольное письменное согласие на участие в данном исследовании
  • Будут включены все статусы соответствия/несоответствия HLA.

• Адекватная функция органа, как определено ниже:

  • Общий билирубин < 2 мг/дл
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) <3,0 x ULN
  • Креатинин в пределах нормы ИЛИ клиренс креатинина > 40 мл/мин/1,73 m^2 по формуле Кокрофта-Голта
  • Насыщение кислородом ≥ 90% на комнатном воздухе
  • Фракция выброса ≥ 45%
• Пациенты с симптоматическими метастазами в ЦНС в анамнезе должны получать лечение и быть неврологически стабильными в течение как минимум 4 недель и не принимать противосудорожные препараты и стероиды в течение 7 дней до начала LDC.
• Возможность отказаться от кортикостероидов и любых других иммуносупрессивных препаратов в течение как минимум 14 дней до афереза ​​или лимфодеплеции и продолжаться до 30 дней после инфузии ML NK-клеток. Тем не менее, использование физиологических доз кортикостероидов (определяемых как ≤15 мг преднизолона или эквивалента) разрешено, если это считается необходимым с медицинской точки зрения.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 28 дней до регистрации в исследовании. Пациенты женского и мужского пола (вместе со своими партнершами) должны дать согласие на использование двух форм приемлемой контрацепции, включая один барьерный метод, во время участия в исследовании и в течение 30 дней после последней инфузии ML NK-клеток.
• Ожидаемая продолжительность жизни> 12 недель
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Активное аутоиммунное заболевание, требующее иммуносупрессии (приемлемы физиологические стероиды, определяемые как преднизолон ≤15 мг или эквивалент).
• Иммунозависимое НЯ 3 или 4 степени в анамнезе, связанное с предшествующей иммунотерапией рака (кроме эндокринопатии, которую лечили заместительной терапией или бессимптомным повышением уровня амилазы или липазы в сыворотке), что привело к постоянному прекращению предшествующего иммунотерапевтического агента.
• Пациенты с irAE степени ≤2, которые не полностью выздоровели от irAE (т.е. имеют остаточную токсичность> степени 1), связанную с предшествующей иммунотерапией рака (кроме лечения эндокринопатии заместительной терапией или стабильного витилиго). Пациенты, получающие лечение кортикостероидами по поводу ирАЭ, должны продемонстрировать отсутствие соответствующих признаков или симптомов в течение ≥7 дней после прекращения приема кортикостероидов.
• Лептоменингиальная болезнь, карциноматозный менингит или симптоматические метастазы в ЦНС. Пациенты с бессимптомным метастазированием в головной мозг, которым не требуется предстоящее вмешательство, или пациенты с пролеченным заболеванием ЦНС и стабильным состоянием в течение как минимум 4 недель и отсутствием противосудорожных препаратов и стероидов в течение 7 дней до начала LDC.
• Известная гиперчувствительность к одному или нескольким исследуемым агентам.
• Сопутствующие заболевания и любые состояния, которые, по мнению исследователя, подвергают субъекта неприемлемому риску для исследуемой терапии или препятствуют согласию участника или участию в исследовании.
• Неконтролируемые или невылеченные инфекции, включая, помимо прочего, ВИЧ, инфекцию гепатита В или С.
• Неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или ЭКГ, указывающие на острую ишемию или активные нарушения проводящей системы.
• Новые прогрессирующие легочные инфильтраты при скрининговой КТ грудной клетки, которые не были оценены с помощью бронхоскопии. Инфильтраты, связанные с инфекцией, должны быть стабильными/исчезающими после 1 недели соответствующей терапии (4 недели для предполагаемых или подтвержденных грибковых инфекций).
• Принимал какие-либо исследуемые препараты в течение 14 дней до первой дозы флударабина. (Период вымывания составляет не менее 5 периодов полувыведения от последней дозы любой исследуемой терапии до периода скрининга или 14 дней, в зависимости от того, что дольше).
• Беременные или кормящие грудью.
• Субъекты не являются приемлемыми кандидатами, если они ранее получали терапию инфильтрирующими опухоль лимфоцитами (TIL) (либо в условиях клинического испытания, либо в рамках стандартной медицинской помощи, если терапия TIL будет одобрена FDA в будущем).