记忆样自然杀伤细胞与 Nivolumab 和 Relatlimab 在检查点抑制剂进展后的晚期或转移性黑色素瘤中

纳入标准：

• 经组织学证实的晚期或转移性黑色素瘤的诊断在至少 12 周或至少 2 剂治疗后进展，标准护理 PD1/PDL1 治疗（nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab 或 durvalumab）作为最后的治疗方案。
• 年龄：≥18岁
• 筛选时东部合作肿瘤学组表现状态 <3

• 对于第 2 组：有符合以下标准的可用同种异体 NK 细胞供体：

  • 至少 18 岁
  • 能够并愿意接受白细胞分离术
  • 总体健康状况良好，并且在医学上能够耐受为本研究采集 NK 细胞所需的白细胞分离术。
  • 供体病毒筛查显示肝炎、HTLV 和 HIV 呈阴性
  • 未怀孕
  • 自愿书面同意参与本研究
  • 将包括所有 HLA 匹配/不匹配状态

• 足够的器官功能定义如下：

  • 总胆红素 < 2 mg/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3.0 x ULN
  • 肌酐在正常机构范围内或肌酐清除率 > 40 mL/min/1.73 m^2 通过 Cockcroft-Gault 公式
  • 室内空气氧饱和度 ≥ 90%
  • 射血分数≥45%
• 有症状性 CNS 转移病史的患者必须接受过治疗并且神经系统稳定至少 4 周，并且在开始 LDC 之前 7 天停止服用抗癫痫药物和类固醇，才有资格参加。
• 能够在单采术或淋巴细胞清除前至少 14 天停用皮质类固醇和任何其他免疫抑制药物，并持续至输注 ML NK 细胞后 30 天。 但是，如果认为医学上有必要，则允许使用生理剂量的皮质类固醇（定义为≤15mg 泼尼松或等效药物）。
• 育龄妇女必须在研究注册前 28 天内进行阴性妊娠试验。 女性和男性患者（及其女性伴侣）必须同意在参与研究期间和最后一次 ML NK 细胞输注后 30 天内使用两种可接受的避孕方法，包括一种屏障方法。
• 预期寿命 >12 周
• 能够理解并愿意签署 IRB 批准的书面知情同意书

排除标准：

• 需要免疫抑制的活动性自身免疫性疾病（定义为≤15mg 泼尼松或等效物的生理类固醇是可以接受的）。
• 免疫相关的 3 级或 4 级 AE 的既往病史归因于先前的癌症免疫治疗（除了通过替代疗法治疗的内分泌病或血清淀粉酶或脂肪酶的无症状升高）导致先前免疫治疗剂的永久停用。
• 与既往癌症免疫治疗相关的 irAE ≤ 2 级且未完全恢复的患者（即残留毒性 > 1 级）（替代疗法或稳定性白斑的内分泌病管理除外）。 接受皮质类固醇治疗 irAE 的患者必须证明在停用皮质类固醇后 ≥ 7 天内没有相关体征或症状。
• 软脑膜疾病、癌性脑膜炎或有症状的中枢神经系统转移。 无症状脑转移且无需未决干预的患者，或接受过 CNS 疾病治疗且稳定至少 4 周且在开始 LDC 前 7 天停用抗癫痫药物和类固醇的患者均符合条件。
• 已知对一种或多种研究药物过敏。
• 研究者认为使受试者处于不可接受的研究治疗风险或阻止参与者同意或参与研究的合并症和任何情况。
• 不受控制或未经治疗的感染，包括但不限于 HIV、乙型或丙型肝炎感染。
• 不受控制的心绞痛、严重的不受控制的室性心律失常，或心电图提示急性缺血或主动传导系统异常。
• 未经支气管镜检查评估的胸部 CT 扫描筛查发现新的进行性肺部浸润。 经过 1 周的适当治疗（假定或证实的真菌感染为 4 周）后，感染引起的浸润必须稳定/有所改善。
• 在第一次服用氟达拉滨之前的 14 天内接受过任何研究药物。 （洗脱期至少为筛选期前任何研究性治疗的最后一剂 5 个半衰期或 14 天，以较长者为准）。
• 怀孕或哺乳。
• 如果受试者之前接受过肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 治疗（如果 TIL 治疗在未来获得 FDA 批准，则无论是在临床试验环境中还是在护理标准中），他们都不是可接受的候选人。