Geheugenachtige natuurlijke killercellen met nivolumab en relatlimab bij gevorderd of gemetastaseerd melanoom na progressie op checkpointremmers

Inclusiecriteria:

• Diagnose van histologisch bevestigd gevorderd of gemetastaseerd melanoom dat is gevorderd na ten minste 12 weken of minimaal 2 doses behandeling met een standaardbehandeling die PD1/PDL1 bevat (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab of durvalumab) als hun laatste behandelingsregime.
• Leeftijd: ≥18 jaar
• Een Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status <3 hebben bij screening

• Voor arm 2: een allogene NK-celdonor beschikbaar hebben die aan de volgende criteria voldoet:

  • Minstens 18 jaar oud
  • In staat en bereid om leukaferese te ondergaan
  • Over het algemeen in goede gezondheid en medisch in staat om leukaferese te verdragen die nodig is voor het oogsten van de NK-cellen voor dit onderzoek.
  • Negatief voor hepatitis, HTLV en HIV op virale donorscreening
  • Niet zwanger
  • Vrijwillige schriftelijke toestemming voor deelname aan dit onderzoek
  • Alle HLA-match/mismatch-statussen worden opgenomen

• Adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Totaal bilirubine < 2 mg/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3,0 x ULN
  • Creatinine binnen normale institutionele grenzen OF creatinineklaring > 40 ml/min/1,73 m ^ 2 door Cockcroft-Gault-formule
  • Zuurstofverzadiging ≥ 90% op kamerlucht
  • Ejectiefractie ≥ 45%
• Patiënten met een voorgeschiedenis van symptomatische CZS-metastasen moeten een behandeling hebben ondergaan en neurologisch stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken en geen anti-epileptica en steroïden gedurende 7 dagen voorafgaand aan de start van LDC komen in aanmerking.
• In staat zijn om van corticosteroïden en andere immuunonderdrukkende medicijnen af ​​te zijn gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan aferese of lymfodepletie en doorgaan tot 30 dagen na de infusie van de ML NK-cellen. Het gebruik van fysiologische dosering van corticosteroïden (gedefinieerd als ≤15 mg prednison of equivalent) is echter toegestaan ​​als dit medisch noodzakelijk wordt geacht.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de studieregistratie een negatieve zwangerschapstest ondergaan. Vrouwelijke en mannelijke patiënten (samen met hun vrouwelijke partners) moeten overeenkomen om twee vormen van aanvaardbare anticonceptie te gebruiken, waaronder één barrièremethode, tijdens deelname aan het onderzoek en tot 30 dagen na de laatste ML NK-celinfusie.
• Levensverwachting >12 weken
• Bekwaamheid om te begrijpen en bereidheid om een ​​door de IRB goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Actieve auto-immuunziekte die immunosuppressie vereist (fysiologische steroïden gedefinieerd als ≤15 mg prednison of equivalent zijn acceptabel).
• Voorgeschiedenis van een immuungerelateerde Graad 3 of 4 AE toegeschreven aan eerdere kankerimmunotherapie (anders dan endocrinopathie behandeld met substitutietherapie of asymptomatische verhoging van serumamylase of lipase) die resulteerde in definitieve stopzetting van het eerdere immunotherapeutische middel.
• Patiënten met graad ≤2 irAE die niet volledig hersteld zijn van irAE (d.w.z. resttoxiciteiten >graad 1 hebben) gerelateerd aan eerdere kankerimmunotherapie (anders dan endocrinopathiebehandeling met substitutietherapie of stabiele vitiligo). Patiënten die worden behandeld met corticosteroïden voor irAE moeten de afwezigheid van gerelateerde tekenen of symptomen aantonen gedurende ≥7 dagen na stopzetting van corticosteroïden.
• Leptomeningeale ziekte, carcinomateuze meningitis of symptomatische CZS-metastasen. Patiënten met asymptomatische hersenmetastasen waarvoor geen interventie nodig is, of patiënten met behandelde CZS-ziekte die gedurende ten minste 4 weken stabiel zijn en gedurende 7 dagen voorafgaand aan de start van LDC geen anti-epileptische medicatie en steroïden gebruiken, komen in aanmerking.
• Bekende overgevoeligheid voor een of meer van de studiemiddelen.
• Comorbiditeiten en alle aandoeningen die naar de mening van de onderzoeker de proefpersoon een onaanvaardbaar risico geven voor studietherapie of die voorkomen dat de deelnemer instemt met of deelneemt aan de studie.
• Ongecontroleerde of onbehandelde infecties, inclusief maar niet beperkt tot hiv-, hepatitis B- of C-infectie.
• Ongecontroleerde angina pectoris, ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën of ECG die wijzen op acute ischemie of afwijkingen in het actieve geleidingssysteem.
• Nieuwe progressieve longinfiltraten bij screening CT-thoraxscan die niet zijn geëvalueerd met bronchoscopie. Infiltraten toegeschreven aan infectie moeten stabiel zijn/verbeterend zijn na 1 week passende therapie (4 weken voor veronderstelde of bewezen schimmelinfecties).
• Alle onderzoeksgeneesmiddelen ontvangen binnen de 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis fludarabine. (Wash-out periode van ten minste 5 halfwaardetijden vanaf de laatste dosis van een onderzoekstherapie voorafgaand aan de screeningperiode of 14 dagen, afhankelijk van welke langer is).
• Zwanger of borstvoeding.
• Proefpersonen zijn geen aanvaardbare kandidaten als ze eerder een therapie met tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) hebben gekregen (hetzij in de setting van een klinische studie, hetzij in de standaardzorg als TIL-therapie in de toekomst door de FDA wordt goedgekeurd).