Gedächtnisähnliche natürliche Killerzellen mit Nivolumab und Relatlimab bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom nach Progression unter Checkpoint-Inhibitoren

Einschlusskriterien:

• Diagnose eines histologisch bestätigten fortgeschrittenen oder metastasierten Melanoms, das nach mindestens 12 Wochen oder mindestens 2 Behandlungsdosen mit einer PD1/PDL1-haltigen Standardtherapie (Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab oder Durvalumab) als letztes Behandlungsschema fortgeschritten ist.
• Alter: ≥18 Jahre
• Haben Sie beim Screening einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group <3

• Für Arm 2: Haben Sie einen verfügbaren allogenen NK-Zellspender, der die folgenden Kriterien erfüllt:

  • Mindestens 18 Jahre alt
  • Kann und will sich einer Leukapherese unterziehen
  • Allgemein guter Gesundheitszustand und medizinisch in der Lage, die für die Gewinnung der NK-Zellen für diese Studie erforderliche Leukapherese zu tolerieren.
  • Negativ für Hepatitis, HTLV und HIV im Screening auf Spenderviren
  • Nicht schwanger
  • Freiwilliges schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an dieser Studie
  • Alle HLA-Übereinstimmungs-/Nichtübereinstimmungsstatus werden eingeschlossen

• Angemessene Organfunktion wie unten definiert:

  • Gesamtbilirubin < 2 mg/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3,0 x ULN
  • Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Kreatinin-Clearance > 40 ml/min/1,73 m^2 nach Cockcroft-Gault-Formel
  • Sauerstoffsättigung ≥ 90 % der Raumluft
  • Auswurffraktion ≥ 45 %
• Patienten mit einer Vorgeschichte von symptomatischen ZNS-Metastasen müssen eine Behandlung erhalten haben und für mindestens 4 Wochen neurologisch stabil sein und 7 Tage vor Beginn der LDC keine Antikonvulsiva und Steroide erhalten haben.
• Kann Kortikosteroide und andere immunsuppressive Medikamente für mindestens 14 Tage vor der Apherese oder Lymphodepletion absetzen und bis 30 Tage nach der Infusion der ML-NK-Zellen fortsetzen. Die Verwendung von Kortikosteroiden in physiologischer Dosierung (definiert als ≤ 15 mg Prednison oder Äquivalent) ist jedoch zulässig, wenn dies medizinisch erforderlich ist.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 28 Tagen vor Studienregistrierung einen negativen Schwangerschaftstest haben. Weibliche und männliche Patienten (zusammen mit ihren Partnerinnen) müssen zustimmen, während der Teilnahme an der Studie und bis 30 Tage nach der letzten Infusion von ML-NK-Zellen zwei Formen akzeptabler Empfängnisverhütung, einschließlich einer Barrieremethode, anzuwenden.
• Lebenserwartung >12 Wochen
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Aktive Autoimmunerkrankung, die eine Immunsuppression erfordert (physiologische Steroide definiert als ≤ 15 mg Prednison oder Äquivalent sind akzeptabel).
• Vorgeschichte eines immunvermittelten UE Grad 3 oder 4, das auf eine vorherige Krebsimmuntherapie zurückzuführen ist (außer Endokrinopathie, die entweder mit einer Ersatztherapie oder einer asymptomatischen Erhöhung der Serumamylase oder -lipase behandelt wird), die zu einem dauerhaften Absetzen des vorherigen Immuntherapeutikums führte.
• Patienten mit irAE Grad ≤ 2, die sich nicht vollständig von irAE erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Grad 1 aufweisen) im Zusammenhang mit einer früheren Krebsimmuntherapie (außer Endokrinopathie-Management mit Ersatztherapie oder stabiler Vitiligo). Patienten, die wegen irAE mit Kortikosteroiden behandelt werden, müssen für ≥ 7 Tage nach Absetzen der Kortikosteroide keine entsprechenden Anzeichen oder Symptome aufweisen.
• Leptomeningeale Erkrankung, karzinomatöse Meningitis oder symptomatische ZNS-Metastasen. Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen ohne anstehenden Eingriff oder Patienten mit behandelter ZNS-Erkrankung, die seit mindestens 4 Wochen stabil sind und 7 Tage vor Beginn der LDC keine Antikonvulsiva und Steroide mehr erhalten, sind teilnahmeberechtigt.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen oder mehrere der Studienwirkstoffe.
• Komorbiditäten und alle Bedingungen, die nach Meinung des Prüfarztes den Probanden einem inakzeptablen Risiko für die Studientherapie aussetzen oder den Teilnehmer daran hindern, der Studie zuzustimmen oder daran teilzunehmen.
• Unkontrollierte oder unbehandelte Infektionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf HIV-, Hepatitis B- oder C-Infektionen.
• Unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder EKG, die auf eine akute Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems hindeuten.
• Neue fortschreitende Lungeninfiltrate bei Screening-Thorax-CT-Scans, die nicht mit Bronchoskopie bewertet wurden. Infiltrate, die einer Infektion zugeschrieben werden, müssen nach 1 Woche geeigneter Therapie (4 Wochen bei vermuteter oder nachgewiesener Pilzinfektion) stabil sein/sich verbessern.
• Erhalt von Prüfpräparaten innerhalb der 14 Tage vor der ersten Dosis von Fludarabin. (Wash-out-Periode von mindestens 5 Halbwertszeiten ab der letzten Dosis einer Prüftherapie vor der Screening-Periode oder 14 Tage, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).
• Schwanger oder stillend.
• Probanden sind keine akzeptablen Kandidaten, wenn sie zuvor eine Therapie mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) erhalten haben (entweder im Rahmen einer klinischen Studie oder als Standardbehandlung, wenn die TIL-Therapie in Zukunft von der FDA zugelassen wird).