Memóriaszerű természetes gyilkos sejtek nivolumabbal és relatlimabbal előrehaladott vagy metasztatikus melanomában kontrollpont-inhibitorok progressziója után

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt előrehaladott vagy metasztatikus melanoma diagnosztizálása, amely legalább 12 hét vagy legalább 2 adag kezelés után progressziót követett el, utolsó kezelési sémaként standard PD1/PDL1 tartalmú terápia (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab vagy durvalumab) után.
• Életkor: ≥18 év
• A keleti szövetkezeti onkológiai csoport teljesítményének státusza <3 a szűréskor

• 2. kar esetében: rendelkezzen olyan allogén NK-sejtdonorral, amely megfelel a következő kritériumoknak:

  • Legalább 18 éves
  • Képes és hajlandó leukaferézisre
  • Általánosságban jó egészségnek örvend, és orvosilag képes tolerálni az NK-sejtek begyűjtéséhez szükséges leukaferézist.
  • Negatív a hepatitisre, HTLV-re és HIV-re a donorvírus szűrésen
  • Nem terhes
  • Önkéntes írásos hozzájárulás a tanulmányban való részvételhez
  • Minden HLA-egyezési/nem egyezési állapot szerepelni fog

• Megfelelő szervműködés az alábbiak szerint:

  • Összes bilirubin < 2 mg/dl
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3,0 x ULN
  • Kreatinin a normál intézményi határokon belül VAGY kreatinin-clearance > 40 ml/perc/1,73 m^2 a Cockcroft-Gault Formula által
  • Oxigéntelítettség ≥ 90% szobalevegőn
  • Kidobási frakció ≥ 45%
• Azoknak a betegeknek, akiknek a kórelőzményében tüneti központi idegrendszeri áttétek szerepeltek, kezelésben kell részesülniük, és legalább 4 hétig neurológiailag stabilnak kell lenniük, valamint az LDC megkezdése előtt 7 napig nem kaptak görcsoldó gyógyszert és szteroidokat.
• Lehetőség van a kortikoszteroidok és bármely más immunszuppresszív gyógyszer szedésére az aferézis vagy limfodepléció előtt legalább 14 napig, és az ML NK sejtek infúziója után 30 napig. Azonban a kortikoszteroidok fiziológiás adagolása (amely ≤15 mg prednizon vagy azzal egyenértékű) megengedett, ha azt orvosilag szükségesnek ítélik.
• A fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi tesztet kell végezniük a vizsgálatba való beiratkozást megelőző 28 napon belül. A női és férfi betegeknek (női partnereikkel együtt) meg kell állapodniuk abban, hogy a vizsgálatban való részvétel során és az utolsó ML NK-sejtek infúzióját követő 30 napig kétféle elfogadható fogamzásgátlási módot alkalmaznak, beleértve az egyik barrier módszert is.
• Várható élettartam > 12 hét
• Képes megérteni és aláírni az IRB által jóváhagyott írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Aktív autoimmun rendellenesség, amely immunszuppressziót igényel (fiziológiás szteroidok, amelyeket ≤15 mg prednizonként vagy azzal egyenértékűként határoznak meg, elfogadhatók).
• A kórelőzményben egy immunrendszerrel összefüggő 3. vagy 4. fokozatú AE, amely a rák korábbi immunterápiájának tulajdonítható (kivéve a helyettesítő terápiával vagy a szérum amiláz- vagy lipázszint tünetmentes emelkedésével kezelt endokrinopátiát), amely a korábbi immunterápiás szer végleges abbahagyását eredményezte.
• ≤2-es fokozatú irAE-ben szenvedő betegek, akik nem gyógyultak fel teljesen az irAE-ből (azaz 1. fokozatúnál nagyobb reziduális toxicitásuk van) a rák korábbi immunterápiájával kapcsolatban (kivéve az endokrinopátia helyettesítő terápiával vagy stabil vitiligoval történő kezelését). Az irAE miatt kortikoszteroidokkal kezelt betegeknek igazolniuk kell, hogy a kortikoszteroid-kezelés abbahagyása után legalább 7 napig nincsenek kapcsolódó jelek vagy tünetek.
• Leptomeningeális betegség, karcinómás agyhártyagyulladás vagy tünetekkel járó központi idegrendszeri metasztázisok. Azok a betegek, akiknek tünetmentes agyi áttétje van, és nincs szükség függőben lévő beavatkozásra, vagy kezelt központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegek, akik legalább 4 hétig stabilak, és az LDC megkezdése előtt 7 napig nem kaptak görcsoldó gyógyszert és szteroidokat.
• Egy vagy több vizsgálati szerrel szembeni ismert túlérzékenység.
• Társbetegségek és bármely olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint elfogadhatatlan kockázatnak teszi ki az alanyt a vizsgálati terápia szempontjából, vagy megakadályozza, hogy a résztvevő hozzájáruljon a vizsgálathoz vagy abban részt vegyen.
• Kontrollálatlan vagy kezeletlen fertőzések, beleértve, de nem kizárólagosan a HIV, hepatitis B vagy C fertőzést.
• Kontrollálatlan angina, súlyos, kontrollálatlan kamrai aritmiák vagy akut ischaemiára vagy aktív vezetési rendszer rendellenességére utaló EKG.
• Új progresszív tüdőinfiltrációk a mellkasi CT szűrése során, amelyeket bronchoszkópiával nem értékeltek. A fertőzésnek tulajdonított infiltrátumoknak stabilnak/javuló állapotnak kell lenniük 1 hét megfelelő kezelés után (4 hét a feltételezett vagy bizonyított gombás fertőzések esetén).
• Bármilyen vizsgálati gyógyszert kapott a fludarabin első adagját megelőző 14 napon belül. (A kiürülési időszak legalább 5 felezési idő a vizsgálati terápia utolsó adagjától számítva a szűrési időszakot megelőzően, vagy 14 nap, attól függően, hogy melyik a hosszabb).
• Terhes vagy szoptató.
• Az alanyok nem elfogadhatók, ha előzetesen tumor-infiltráló limfociták (TIL) terápiában részesültek (akár klinikai vizsgálat keretében, akár standard ellátás keretében, ha a TIL-terápiát a jövőben az FDA jóváhagyja).