Cellule natural killer simili alla memoria con nivolumab e relatlimab nel melanoma avanzato o metastatico dopo progressione con inibitori del checkpoint

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di melanoma avanzato o metastatico istologicamente confermato che è progredito dopo almeno 12 settimane o un minimo di 2 dosi di trattamento con una terapia standard contenente PD1/PDL1 (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab o durvalumab) come ultimo regime di trattamento.
• Età: ≥18 anni
• Avere un Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group <3 allo screening

• Per il braccio 2: disporre di un donatore di cellule NK allogeniche che soddisfi i seguenti criteri:

  • Almeno 18 anni di età
  • In grado e disposto a sottoporsi a leucaferesi
  • In generale buona salute e in grado di tollerare dal punto di vista medico la leucaferesi necessaria per la raccolta delle cellule NK per questo studio.
  • Negativo per epatite, HTLV e HIV sullo schermo virale del donatore
  • Non incinta
  • Consenso scritto volontario per partecipare a questo studio
  • Verranno inclusi tutti gli stati di corrispondenza/mancata corrispondenza HLA

• Adeguata funzione d'organo come definita di seguito:

  • Bilirubina totale < 2 mg/dL
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3,0 x ULN
  • Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina > 40 ml/min/1,73 m^2 secondo la formula di Cockcroft-Gault
  • Saturazione di ossigeno ≥ 90% in aria ambiente
  • Frazione di eiezione ≥ 45%
• I pazienti con una precedente storia di metastasi sintomatiche del SNC devono aver ricevuto un trattamento ed essere neurologicamente stabili per almeno 4 settimane e senza farmaci antiepilettici e steroidi per 7 giorni prima dell'inizio della LDC sono ammissibili.
• In grado di sospendere i corticosteroidi e qualsiasi altro farmaco immunosoppressore per almeno 14 giorni prima dell'aferesi o della linfodeplezione e continuare fino a 30 giorni dopo l'infusione delle cellule ML NK. Tuttavia, l'uso del dosaggio fisiologico di corticosteroidi (definito come ≤15 mg di prednisone o equivalente) è consentito se ritenuto necessario dal punto di vista medico.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 28 giorni prima della registrazione allo studio. I pazienti di sesso femminile e maschile (insieme alle loro partner di sesso femminile) devono accettare di utilizzare due forme di contraccezione accettabile, incluso un metodo di barriera, durante la partecipazione allo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima infusione di cellule ML NK.
• Aspettativa di vita > 12 settimane
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB

Criteri di esclusione:

• Disturbo autoimmune attivo che richiede immunosoppressione (sono accettabili steroidi fisiologici definiti come ≤15 mg di prednisone o equivalente).
• - Storia precedente di un evento avverso di grado 3 o 4 immuno-correlato attribuito a una precedente immunoterapia antitumorale (diversa dall'endocrinopatia gestita con terapia sostitutiva o aumento asintomatico dell'amilasi o della lipasi sierica) che ha portato all'interruzione permanente del precedente agente immunoterapeutico.
• Pazienti con irAE di grado ≤2 che non si sono completamente ripresi da irAE (ovvero hanno tossicità residue> Grado 1) correlati a una precedente immunoterapia antitumorale (diversa dalla gestione dell'endocrinopatia con terapia sostitutiva o vitiligine stabile). I pazienti trattati con corticosteroidi per irAE devono dimostrare l'assenza di segni o sintomi correlati per ≥7 giorni dopo l'interruzione dei corticosteroidi.
• Malattia leptomeningea, meningite carcinomatosa o metastasi sintomatiche del SNC. Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche senza necessità di intervento in sospeso o pazienti con malattia del SNC trattata e stabili per almeno 4 settimane e senza farmaci antiepilettici e steroidi per 7 giorni prima dell'inizio della LDC.
• Ipersensibilità nota a uno o più agenti dello studio.
• Comorbidità e qualsiasi condizione che, a parere dello sperimentatore, metta il soggetto a rischio inaccettabile per la terapia in studio o impedisca al partecipante di acconsentire o partecipare allo studio.
• Infezioni non controllate o non trattate, incluse ma non limitate a HIV, infezione da epatite B o C.
• Angina non controllata, gravi aritmie ventricolari non controllate o elettrocardiogramma indicativo di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva.
• Nuovi infiltrati polmonari progressivi allo screening TC del torace che non sono stati valutati con la broncoscopia. Gli infiltrati attribuiti all'infezione devono essere stabili/in miglioramento dopo 1 settimana di terapia appropriata (4 settimane per infezioni fungine presunte o accertate).
• - Ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale nei 14 giorni precedenti la prima dose di fludarabina. (Periodo di interruzione di almeno 5 emivite dall'ultima dose di qualsiasi terapia sperimentale prima del periodo di screening o 14 giorni, qualunque sia il periodo più lungo).
• Incinta o allattamento.
• I soggetti non sono candidati accettabili se hanno ricevuto una precedente terapia con linfociti infiltranti il ​​tumore (TIL) (nell'ambito della sperimentazione clinica o standard di cura se la terapia TIL è approvata dalla FDA in futuro).