Badanie porównujące chemioterapię z nowym inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego (pembrolizumab) plus chemioterapia w leczeniu nawrotowego/opornego na leczenie klasycznego chłoniaka Hodgkina

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent musi mieć >= 5 lat i =< 75 lat
• Pacjent musiał mieć nawrotowego/opornego klasycznego chłoniaka Hodgkina (R/R cHL) po pierwszej linii (pierwszej linii chemioterapii), co wykazano na podstawie badania PET w badaniu PET. Jeśli schemat zostanie dostosowany na podstawie wyników badania PET2 lub toksyczności podczas leczenia pierwszego rzutu, zostanie to uznane za jedną linię leczenia. Wcześniejszy punkt kontrolny został zakończony > 6 miesięcy przed randomizacją
• Pacjenci w wieku >= 18 lat muszą mieć stan sprawności ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) równy 0-2. Pacjenci pediatryczni (w wieku 16-17 lat) muszą mieć poziom sprawności Karnofsky'ego >= 50%. Pacjenci pediatryczni (w wieku 5-15 lat) muszą mieć poziom sprawności Lansky'ego >= 50
• Pacjenta należy uznać za zdolnego do chemioterapii w dużych dawkach i autologicznego przeszczepu komórek macierzystych
• Pacjent musi być w stanie zrozumieć i chcieć podpisać pisemny dokument świadomej zgody. Pacjenci pediatryczni (w wieku < 18 lat) oraz pacjenci z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji (IDMC), którzy mają dostępnego przedstawiciela ustawowego (LAR) lub opiekuna i/lub członka rodziny, również zostaną uznani za kwalifikujących się. W stosownych przypadkach należy uzyskać zgodę dziecka zgodnie z wytycznymi instytucji

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/mcL (musi być uzyskana =< 7 dni przed randomizacją)

  • Jeśli choroba obejmuje zajęcie szpiku kostnego lub hipersplenizm, należy zapoznać się z poniższym zmienionym wymogiem:

    • ANC >= 500/ml

• Płytki krwi >= 75 000/mcL (musi zostać pobrane =< 7 dni przed randomizacją)

  • Jeśli choroba obejmuje zajęcie szpiku kostnego lub hipersplenizm, należy zapoznać się z poniższym zmienionym wymogiem:

    • Płytki >= 25 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 2x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (musi być oznaczona =< 7 dni przed randomizacją)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 3,0 x ULN w placówce dla wieku (musi być uzyskana =< 7 dni przed randomizacją)

• Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >= 50 ml/min/1,73 m^2 73m^2 dla pacjentów >= 18 lat (należy uzyskać =< 7 dni przed randomizacją)

  • Pacjenci pediatryczni (< 18 lat) muszą mieć klirens kreatyniny LUB radioizotop GFR >= 70 ml/min/1,73 m^2 LUB stężenie kreatyniny w surowicy poniżej wartości maksymalnej w zależności od wieku/płci w następujący sposób (pochodzące ze wzoru Schwartza do szacowania GFR z wykorzystaniem danych dotyczących wzrostu i wzrostu dziecka opublikowanych przez Centrum Kontroli i Prewencji Chorób [CDC]):

    • Wiek: od 5 do < 6 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dL): u mężczyzn (0,8); Kobieta (0,8)
    • Wiek: od 6 do 10 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dL): u mężczyzn (1,0); Kobieta (1.0)
    • Wiek: od 10 do 13 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dL): u mężczyzn (1,2); Kobieta (1.2)
    • Wiek: od 13 do < 16 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dL): u mężczyzn (1,5); Kobieta (1.4)
    • Wiek: >= 16 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl): u mężczyzn (1,7); Kobieta (1.4)
• Pacjent musi mieć frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) >= 50%, mierzoną za pomocą echokardiogramu, wielobramkowej akwizycji danych (MUGA) lub czynnościowego obrazowania serca (lub frakcję skracającą >= 27% u pacjentów w wieku < 18 lat) tylko w wieku)
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy od randomizacji kwalifikują się do tego badania
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV
• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje oznak progresji
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
• Pacjenci w wieku >= 18 lat ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej

Kryteria wyłączenia:

• Pacjentka nie może być w ciąży ani karmić piersią ze względu na potencjalne zagrożenie dla nienarodzonego płodu i możliwe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią przy stosowanych schematach leczenia.

  • U wszystkich pacjentek w wieku rozrodczym należy wykonać badanie krwi lub moczu w ciągu 14 dni przed randomizacją w celu wykluczenia ciąży.
  • Pacjentką zdolną do zajścia w ciążę jest każda osoba, bez względu na orientację seksualną i wykonanie podwiązania jajowodów, która spełnia następujące kryteria: 1) wystąpiła w pewnym momencie pierwsza miesiączka, 2) nie została poddana histerektomii ani obustronnemu wycięciu jajników; lub 3) nie była naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 24 kolejnych miesięcy)
• Pacjenci w wieku rozrodczym i (lub) aktywni seksualnie nie mogą spodziewać się poczęcia lub spłodzenia dzieci poprzez stosowanie zaakceptowanych i skutecznych metod antykoncepcji lub poprzez powstrzymywanie się od współżycia seksualnego na czas udziału w badaniu. Ponadto pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować antykoncepcję przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu, 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki winorelbiny i 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki bendamustyny. Mężczyźni muszą kontynuować stosowanie antykoncepcji przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki ifosfamidu i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki winorelbiny. Pacjentkom nie wolno również karmić piersią podczas leczenia badanego leku oraz przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki pembrolizumabu i 9 dni po przyjęciu ostatniej dawki winorelbiny
• Pacjent nie może mieć historii (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów, ani mieć aktualnego zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc

• U pacjenta nie mogą występować następujące objawowe choroby autoimmunologiczne: reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa postępująca (twardzina układowa), toczeń rumieniowaty układowy, zespół Sjögrena lub autoimmunologiczne zapalenie naczyń (np. lub inne ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne), w tym doustne steroidy (tj. prednizon, deksametazon). Pacjenci, którzy zaprzestali stosowania tych grup leków na co najmniej 2 tygodnie przed randomizacją, kwalifikują się, jeśli w ocenie lekarza prowadzącego badacza pacjent prawdopodobnie nie będzie wymagał wznowienia leczenia tymi klasami leków podczas badania.

  • Dozwolone są zastępcze dawki steroidów u pacjentów z niewydolnością kory nadnerczy.
  • Ponadto pacjenci nie mogą cierpieć na chorobę autoimmunologiczną, która zdaniem lekarza prowadzącego może ulec zaostrzeniu w wyniku zahamowania punktu kontrolnego