Um estudo comparando quimioterapia versus novo inibidor de checkpoint imunológico (pembrolizumabe) mais quimioterapia no tratamento de linfoma de Hodgkin clássico recidivante/refratário

Critério de inclusão:

• O paciente deve ter >= 5 anos de idade e =< 75 anos de idade
• O paciente deve ter linfoma de Hodgkin clássico recidivante/refratário (R/R cHL) após linha de frente (primeira linha de quimioterapia), conforme evidenciado por Fludeoxiglicose F-18 (FDG) ávido em PET scan. Se o regime for ajustado com base nos resultados do PET2 ou toxicidade durante a terapia de linha de frente, isso será considerado apenas uma linha de terapia. O inibidor do checkpoint anterior é concluído > 6 meses antes da randomização
• Pacientes >= 18 anos de idade devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2. Pacientes pediátricos (16-17 anos de idade) devem ter um nível de desempenho de Karnofsky >= 50%. Pacientes pediátricos (5-15 anos de idade) devem ter um nível de desempenho de Lansky >= 50
• O paciente deve ser considerado apto para quimioterapia de alta dose e transplante autólogo de células-tronco
• O paciente deve ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Também serão considerados elegíveis pacientes pediátricos (< 18 anos de idade) e pacientes com capacidade de decisão prejudicada (IDMC) que tenham um representante legal autorizado (LAR) ou cuidador e/ou familiar disponível. O consentimento da criança deve ser obtido conforme apropriado, de acordo com as diretrizes institucionais

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000/mcL (deve ser obtido =< 7 dias antes da randomização)

  • Se a doença incluir envolvimento da medula ou hiperesplenismo, consulte o requisito revisado abaixo:

    • CAN >= 500/mcL

• Plaquetas >= 75.000/mcL (deve ser obtido =< 7 dias antes da randomização)

  • Se a doença incluir envolvimento da medula ou hiperesplenismo, consulte o requisito revisado abaixo:

    • Plaquetas >= 25.000/mcL
• Bilirrubina total =< 2x limite superior institucional do normal (LSN) (deve ser obtido =< 7 dias antes da randomização)
• Aspartato aminotransferase (AST)(transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT)(transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) =< 3,0 x LSN institucional para a idade (deve ser obtido =< 7 dias antes da randomização)

• Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 50 mL/min/1,73m^2 73m^2 para pacientes >= 18 anos de idade (deve ser obtido =< 7 dias antes da randomização)

  • Pacientes pediátricos (< 18 anos) devem ter depuração de creatinina OU radioisótopo GFR >= 70 mL/min/1,73 m^2 OU creatinina sérica abaixo do máximo com base na idade/sexo como segue (derivado da fórmula de Schwartz para estimar a TFG utilizando dados de comprimento e estatura da criança publicados pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças [CDC]):

    • Idade: 5 a < 6 anos; Creatinina Sérica Máxima (mg/dL): Masculino (0,8); Feminino (0,8)
    • Idade: 6 a 10 anos; Creatinina Sérica Máxima (mg/dL): Masculino (1,0); Feminino (1,0)
    • Idade: 10 a 13 anos; Creatinina Sérica Máxima (mg/dL): Masculino (1,2); Feminino (1.2)
    • Idade: 13 a < 16 anos; Creatinina Sérica Máxima (mg/dL): Masculino (1,5); Feminino (1,4)
    • Idade: >= 16 anos; Creatinina Sérica Máxima (mg/dL): Masculino (1,7); Feminino (1,4)
• O paciente deve ter uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 50%, conforme medido por ecocardiograma, varredura de aquisição multi-gated (MUGA) ou imagem cardíaca funcional (ou uma fração de encurtamento de >= 27% para pacientes < 18 anos de idade apenas)
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses após a randomização são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicado
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável
• Os pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se a imagem cerebral de acompanhamento após a terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrar evidência de progressão
• Pacientes com malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Pacientes >= 18 anos de idade com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem ser classe 2B ou melhor

Critério de exclusão:

• A paciente não deve estar grávida ou amamentando devido ao potencial dano ao feto e possível risco de eventos adversos em lactentes com os regimes de tratamento em uso.

  • Todas as pacientes com potencial para engravidar devem fazer um exame de sangue ou estudo de urina dentro de 14 dias antes da randomização para descartar a gravidez.
  • Uma paciente com potencial para engravidar é definida como qualquer pessoa, independentemente da orientação sexual ou se foi submetida à laqueadura tubária, que atende aos seguintes critérios: 1) já teve menarca em algum momento, 2) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 3) não tenha estado naturalmente na pós-menopausa (a amenorréia após a terapia do câncer não exclui o potencial para engravidar) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores)
• Pacientes com potencial para engravidar e/ou pacientes sexualmente ativos não devem esperar conceber ou ter filhos usando métodos contraceptivos aceitos e eficazes ou abstendo-se de relações sexuais durante sua participação no estudo. Além disso, as pacientes com potencial para engravidar devem continuar as medidas contraceptivas por 4 meses após a última dose de pembrolizumabe, 6 meses após a última dose de vinorelbina e por 3 meses após a última dose de bendamustina. Pacientes do sexo masculino devem continuar as medidas contraceptivas por 6 meses após a última dose de ifosfamida e por 3 meses após a última dose de vinorelbina. As pacientes também não devem amamentar durante o tratamento do estudo e por 4 meses após a última dose de Pembrolizumabe e 9 dias após a última dose de vinorelbina
• O paciente não deve ter histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que exigisse esteróides ou ter pneumonia/doença pulmonar intersticial atual

• O paciente não deve ter os seguintes distúrbios autoimunes sintomáticos: artrite reumatoide, esclerose sistêmica progressiva (esclerodermia), lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren ou vasculite autoimune (por exemplo, granulomatose de Wegener) ou condições de imunossupressão que requeiram tratamento contínuo atual com corticosteroides sistêmicos ( ou outros imunossupressores sistêmicos), incluindo esteróides orais (ou seja, prednisona, dexametasona). Pacientes que descontinuam o uso dessas classes de medicamentos por pelo menos 2 semanas antes da randomização são elegíveis se, no julgamento do médico investigador, o paciente não precisar retomar o tratamento com essas classes de medicamentos durante o estudo.

  • Doses de reposição de esteróides para pacientes com insuficiência adrenal são permitidas.
  • Além disso, os pacientes não devem ter uma doença autoimune que seja sentida pelo médico assistente como tendo o potencial de ser exacerbada pela inibição do checkpoint