Hiperbilirubinemia i retinopatia wcześniaków u wcześniaków: badanie retrospektywne. (biliROP)

Retinopatia wcześniaków (ROP) jest chorobą związaną z wcześniactwem o wieloczynnikowej i tylko częściowo poznanej etiopatogenezie.

Lepsze poznanie czynników ryzyka i potencjalnych czynników ochronnych może w przyszłości doprowadzić do opracowania lepszych strategii profilaktycznych i terapeutycznych, a tym samym docelowo zmniejszyć częstość występowania tej patologii.

Hipoteza wyjściowa naszego badania opiera się na udowodnionym fizjologicznym działaniu przeciwutleniającym bilirubiny, wykazanym w różnych badaniach in vitro i in vivo: postawiono hipotezę, że bilirubina, poprzez swoje działanie przeciwutleniające, może pełnić rolę ochronną przed patologiami stresu oksydacyjnego typowymi dla wcześniaków , w tym RPO.

Jednak działanie przeciwutleniające bilirubiny u ludzi, zwłaszcza noworodków, jest nadal kontrowersyjne. Niektóre badania wykazały rolę ochronną bilirubiny przed uszkodzeniami oksydacyjnymi u wcześniaków, podczas gdy inne odwrotnie zaobserwowały, że hiperbilirubinemia jest czynnikiem ryzyka ROP.

Wysunięto hipotezę, że bilirubina wywiera działanie przeciwutleniające tylko w warunkach zwiększonego stresu oksydacyjnego, tj. gdy pozostałe mechanizmy antyoksydacyjne nie są już wystarczające do radzenia sobie z produkcją wysoce reaktywnych cząsteczek, np. w warunkach niedotlenienia i hiperoksji.

Według niektórych badań istnieje próg, w ramach którego bilirubina może wywierać działanie cytoprotekcyjne, powyżej którego przeważają szkodliwe efekty, zwłaszcza w mózgu. Dlatego konieczne jest posiadanie kohorty dużej liczby osób, aby lepiej określić rolę hiperbilirubinemii w rozwoju ROP, zwłaszcza w grupie osób najbardziej zagrożonej, jaką jest wcześniak.

Wśród analizowanych zmiennych badacze uwzględnili również wartość hemoglobiny płodowej wyrażoną jako procent hemoglobiny całkowitej, zakładając, że niższy poziom hemoglobiny płodowej może być związany z większą częstością występowania ROP. Hemoglobina płodowa stanowi około 80% całkowitej hemoglobiny przy urodzeniu, a następnie zmniejsza się fizjologicznie i jest zastępowana przez hemoglobinę A, aż do osiągnięcia 5% w wieku sześciu miesięcy.

Transfuzje koncentratów czerwonych krwinek pochodzących od dorosłych składają się głównie z hemoglobiny A, co prowadzi do większego i szybszego obniżenia wartości hemoglobiny płodowej u noworodków. W porównaniu z hemoglobiną A, hemoglobina płodowa ma większe powinowactwo do tlenu; w związku z tym niższy poziom hemoglobiny płodowej może prowadzić do większej dostępności tlenu w tkankach i siatkówce, przyczyniając się do hiperoksji, która, jak wiadomo, jest podstawą patogenezy ROP. Mając te przesłanki, w niektórych badaniach przeprowadzonych na małych populacjach przeanalizowano związek między poziomem hemoglobiny płodowej a początkiem ROP, uzyskując niezgodne wyniki.

Główne punkty końcowe:

• Liczba osób, u których rozwinęła się ROP (z podziałem na nasilenie)
• Liczba osób, u których rozwinęła się żółtaczka
• Czas trwania żółtaczki (dni) dla każdego pacjenta
• Potencjalne zmienne zakłócające: EG, PN, podawanie tlenu, liczba transfuzji krwinek czerwonych, posocznica, krwotok dokomorowy i martwicze zapalenie jelit.

Projekt badania:

Monocentryczna, retrospektywna obserwacja kohortowa.

Kryteria przyjęcia:

- Wiek ciążowy < 32 tygodni i/lub masa urodzeniowa < 1500g - urodzone lub hospitalizowane na Oddziale Neonatologii i Intensywnej Terapii Noworodka Fundacji w badanym okresie (od 01.01.2010 do 31.12.2020).

Kryteria wyłączenia:

Niemowlęta, które nie spełniają warunków włączenia do badania i spełniają co najmniej jedno z poniższych kryteriów, zostaną wykluczone: - brak danych dotyczących rozwoju ROP - brak danych dotyczących rozwoju żółtaczki.

Procedury badania:

Dane dotyczące noworodków hospitalizowanych w okresie od 01.01.2010 do 31.12.2020 będą zbierane retrospektywnie z bazy komputerowej dokumentacji medycznej UOC Neonatologii i Intensywnej Terapii Noworodka Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico.

Zmienne, które zostaną zebrane, to:

- ogólne dane noworodka: data urodzenia, płeć, PN, EG, sposób porodu, ciąża bliźniacza oraz ewentualne leczenie powikłań bliźniaczych - historia ciąży: występowanie patologii, powikłań i terapii - dane okołoporodowe: ocena adaptacji do życia pozamacicznego, konieczność resuscytacji i/lub leków na sali porodowej - parametry noworodkowe i choroby współistniejące: wartości hemoglobiny płodowej, krwotok dokomorowy, zespół zaburzeń oddychania, dysplazja oskrzeli płucnych, martwicze zapalenie jelit, drożność przewodu tętniczego, posocznica, wady rozwojowe, obecność , stopień i możliwe leczenie RPO, obecność, czas trwania i leczenie żółtaczki - zabiegi: potrzeba, rodzaj i czas trwania wentylacji, podanie tlenu, ilość przetoczeń koncentratu krwinek czerwonych Dane będą zbierane z bazy komputerowej bazy danych medycznych akta (Neocare) UOC Oddziału Neonatologii i Intensywnej Terapii Noworodka Fundacji IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico.

Dokumenty źródłowe obejmują wszelkie zapisy obserwacji lub adnotacje czynności klinicznych oraz wszelkie sprawozdania i zapisy niezbędne do oceny i rekonstrukcji historii klinicznej.

Przedmiot badania:

Korelacja między żółtaczką bilirubiny pośredniej u noworodków a ROP. Grupa kontrolna: niemowlęta, u których pomimo występowania ROP nie wystąpiła żółtaczka.

Liczba pacjentów:

Planowana liczba pacjentów do badania: 1586.

Analiza statystyczna:

Charakterystyka demograficzna populacji oraz nasilenie żółtaczki zostaną przedstawione dla całej populacji za pomocą statystyk opisowych.

Zmienne ciągłe zostaną pokazane przy użyciu średniej (odchylenie standardowe) dla zmiennych symetrycznych lub mediany (rozstęp międzykwartylowy) dla zmiennych skośnych i liczby (%) dla zmiennych kategorycznych.

Porównując pacjentów z żółtaczką i bez, zmienne kategoryczne zostaną porównane przy użyciu dokładnego testu Fishera. Natomiast zmienne ciągłe będą porównywane za pomocą testu t (zmienne symetryczne) lub testu U Manna-Whitneya (zmienne asymetryczne). Jeśli chodzi o porównywanie grup o różnym czasie trwania żółtaczki, zmienne kategoryczne zostaną porównane przy użyciu dokładnego testu Fishera. Natomiast zmienne ciągłe będą porównywane za pomocą jednokierunkowej ANOVA (zmienne symetryczne) lub testu Kruskala-Wallisa (zmienne asymetryczne).

Wszystkie przeprowadzone testy są dwustronne, a wartości p < 0,05 uważa się za istotne. Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania R w wersji 4.0.1 lub nowszej (R Foundation for Statistical Computing, Wiedeń, Austria).

Finansowanie: Brak

Oświadczenie GCP: Niniejsze badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z protokołem, zasadami ICH/GCP (Międzynarodowej Rady ds. Harmonizacji/Dobrej Praktyki Klinicznej) oraz obowiązującymi przepisami, w tym Deklaracją Helsińską z czerwca 1964 r., zmienioną ostatnią Światową Zgromadzenie Ogólne Stowarzyszenia w Seulu w 2008 roku.