Hyperbilirubinémie a retinopatie nedonošených u předčasně narozených dětí: retrospektivní studie. (biliROP)

Retinopatie nedonošených (ROP) je onemocnění související s nedonošeností s multifaktoriální a jen částečně známou etiopatogenezí.

Lepší pochopení jejích rizikových faktorů a potenciálních protektivních faktorů může v budoucnu vést k rozvoji lepších preventivních a terapeutických strategií, a tím v konečném důsledku snížit výskyt této patologie.

Výchozí hypotéza naší studie je založena na prokázaném fyziologickém antioxidačním účinku bilirubinu, prokázaném různými in vitro a in vivo studiemi: byla vyslovena hypotéza, že bilirubin by svým antioxidačním působením mohl hrát ochrannou roli proti patologiím oxidativního stresu typickým pro nedonošené děti. , včetně ROP.

Antioxidační účinek bilirubinu u lidí, zejména u novorozenců, je však stále kontroverzní. Některé studie prokázaly ochrannou roli bilirubinu před oxidačním poškozením u předčasně narozených dětí, zatímco jiné naopak pozorovaly, že hyperbilirubinémie je rizikovým faktorem ROP.

Byla vyslovena hypotéza, že bilirubin uplatňuje svůj antioxidační účinek pouze za podmínek zvýšeného oxidačního stresu, tj. když zbývající antioxidační mechanismy již nestačí k tomu, aby zvládly produkci vysoce reaktivních molekul, například za podmínek hypoxie a hyperoxie.

Podle některých studií existuje práh, v jehož rámci může bilirubin působit cytoprotektivně, za nímž převažují škodlivé účinky, zejména v mozku. Proto je nutné mít k dispozici kohortu velkého počtu subjektů, aby bylo možné lépe definovat roli hyperbilirubinémie při rozvoji ROP, zejména ve skupině nejvíce ohrožených subjektů, jako jsou předčasně narozené děti.

Mezi analyzované proměnné výzkumníci také zahrnuli hodnotu fetálního hemoglobinu vyjádřenou jako procento celkového hemoglobinu, za předpokladu, že nižší hladiny fetálního hemoglobinu mohou být spojeny s vyšším výskytem ROP. Fetální hemoglobin představuje asi 80 % celkového hemoglobinu při narození a následně fyziologicky klesá, je nahrazen hemoglobinem A, dokud v šesti měsících věku nedosáhne 5 %.

Transfuze koncentrovaných červených krvinek pocházejících od dospělých se skládají převážně z hemoglobinu A, což vede k většímu a rychlejšímu snížení hodnot fetálního hemoglobinu u novorozenců. Fetální hemoglobin má ve srovnání s hemoglobinem A větší afinitu ke kyslíku; proto by nižší hladiny fetálního hemoglobinu mohly vést k větší dostupnosti kyslíku ve tkáních a sítnici, což by přispělo k hyperoxii, o které je známo, že je základem patogeneze ROP. S těmito předpoklady některé studie provedené na malých populacích analyzovaly souvislost mezi hladinami fetálního hemoglobinu a nástupem ROP s nesouhlasnými výsledky.

Primární koncové body:

• Počet subjektů, u kterých se vyvinul ROP (děleno podle závažnosti)
• Počet subjektů, u kterých se vyvinula žloutenka
• Doba trvání žloutenky (dny) pro každý subjekt
• Potenciální matoucí proměnné: EG, PN, podávání kyslíku, počet transfuzí červených krvinek, sepse, intraventrikulární krvácení a nekrotizující enterokolitida.

Studovat design:

Monocentrické, retrospektivní kohortové pozorování.

Kritéria pro zařazení:

- Gestační věk < 32 týdnů a/nebo porodní hmotnost < 1500 g - narozené nebo hospitalizované na neonatologické a novorozenecké jednotce intenzivní péče Nadace ve sledovaném období (od 1. 1. 2010 do 31. 12. 2020).

Kritéria vyloučení:

Kojenci, kteří nesplňují podmínky pro zařazení do studie a splňují alespoň jedno z následujících kritérií, budou vyloučeni: - nedostatek údajů o vývoji ROP - nedostatek údajů o rozvoji žloutenky.

Postupy studia:

Data od hospitalizovaných kojenců v období od 1. 1. 2010 do 31. 12. 2020 budou zpětně sbírána z databáze počítačových lékařských záznamů UOC Neonatologie a novorozenecká intenzivní péče Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico.

Proměnné, které budou shromažďovány, jsou následující:

- obecné údaje o novorozenci: datum narození, pohlaví, PN, EG, způsob porodu, dvojčata a případná léčba komplikací u dvojčat - anamnéza těhotenství: přítomnost patologií, komplikací a terapie - perinatální údaje: posouzení adaptace k mimoděložnímu životu, potřeba resuscitace a/nebo léků na porodním sále - novorozenecké parametry a komorbidity: hodnoty fetálního hemoglobinu, intraventrikulární krvácení, syndrom respirační tísně, plicní broncho dysplazie, nekrotizující enterokolitida, průchodnost ductus arteriosus, sepse, malformace, přítomnost , stupeň a možná léčba ROP, přítomnost, délka a léčba žloutenky - léčby: potřeba, typ a délka ventilace, podávání kyslíku, počet transfuzí komprimovaných červených krvinek Data budou sbírána z databáze počítačového lékařství záznamy (Neocare) UOC neonatologické a neonatologické jednotky intenzivní péče IRCCS Ca' Granda Foundation Ospedale Maggiore Policlinico.

Zdrojové dokumenty zahrnují všechny záznamy pozorování nebo anotace klinických aktivit a všechny zprávy a záznamy nezbytné pro hodnocení a rekonstrukci klinické anamnézy.

Předmět studie:

Korelace mezi neonatální nepřímou bilirubinovou žloutenkou a ROP. Kontrolní skupina: kojenci, u kterých se navzdory ROP nevyvinula žloutenka.

Počet pacientů:

Počet pacientů plánovaných pro studii: 1586.

Statistická analýza:

Demografické charakteristiky populace a závažnost žloutenky budou prezentovány pro celou populaci pomocí deskriptivní statistiky.

Spojité proměnné budou zobrazeny pomocí průměru (směrodatné odchylky) pro symetrické proměnné nebo mediánu (interkvartilní rozmezí) pro zkreslené proměnné a čísla (%) pro kategorické proměnné.

Při porovnání pacientů se žloutenkou a bez žloutenky budou kategorické proměnné porovnány pomocí Fisherova exaktního testu. Naproti tomu spojité proměnné budou porovnávány pomocí t-testu (symetrické proměnné) nebo Mann-Whitneyho U testu (asymetrické proměnné). Pokud jde o porovnávání skupin s různou dobou trvání žloutenky, budou kategorické proměnné porovnány pomocí Fisherova exaktního testu. Naproti tomu spojité proměnné budou porovnávány pomocí jednocestné ANOVA (symetrické proměnné) nebo Kruskal-Wallisova testu (asymetrické proměnné).

Všechny provedené testy jsou dvoustranné a p-hodnoty < 0,05 jsou považovány za významné. Všechny analýzy budou provedeny pomocí softwaru R verze 4.0.1 nebo vyšší (R Foundation for Statistical Computing, Vídeň, Rakousko).

Financování: Žádné

Prohlášení GCP: Tato studie bude provedena v souladu s protokolem, pravidly ICH/GCP (Mezinárodní rada pro harmonizaci/správnou klinickou praxi) a platnými předpisy, včetně Helsinské deklarace z června 1964, ve znění posledního dokumentu Světové lékařské Valné shromáždění asociace v Soulu v roce 2008.