Iperbilirubinemia e retinopatia del prematuro nei neonati pretermine: uno studio retrospettivo. (biliROP)

La retinopatia del prematuro (ROP) è una malattia correlata al prematuro con un'eziopatogenesi multifattoriale e solo parzialmente nota.

Una migliore comprensione dei suoi fattori di rischio e dei potenziali fattori protettivi può portare allo sviluppo di migliori strategie preventive e terapeutiche in futuro e, quindi, in ultima analisi, ridurre l'incidenza di questa patologia.

L'ipotesi di partenza del nostro studio si basa sul comprovato effetto antiossidante fisiologico della bilirubina, dimostrato da diversi studi in vitro e in vivo: è stato ipotizzato che la bilirubina, per la sua azione antiossidante, potesse esercitare un ruolo protettivo nei confronti delle patologie da stress ossidativo tipiche della prematurità , compreso POR.

Tuttavia, l'azione antiossidante della bilirubina nell'uomo, in particolare nei neonati, è ancora controversa. Alcuni studi hanno dimostrato un ruolo protettivo della bilirubina nei confronti del danno ossidativo nei neonati pretermine, mentre altri hanno invece osservato che l'iperbilirubinemia è un fattore di rischio per la ROP.

È stato ipotizzato che la bilirubina eserciti il ​​suo effetto antiossidante solo in condizioni di aumentato stress ossidativo, cioè quando i restanti meccanismi antiossidanti non sono più sufficienti a far fronte alla produzione di molecole altamente reattive, ad esempio in condizioni di ipossia e iperossia.

Secondo alcuni studi esiste una soglia entro la quale la bilirubina può esercitare un'azione citoprotettiva, oltre la quale prevalgono gli effetti nocivi, soprattutto a livello cerebrale. Pertanto, è necessario disporre di una coorte di soggetti più numerosi per definire meglio il ruolo dell'iperbilirubinemia nello sviluppo della ROP, soprattutto nel gruppo di soggetti più a rischio, come il pretermine.

Tra le variabili analizzate, i ricercatori hanno incluso anche il valore dell'emoglobina fetale espresso come percentuale dell'emoglobina totale, ipotizzando che livelli più bassi di emoglobina fetale possano essere associati a una maggiore incidenza di ROP. L'emoglobina fetale rappresenta circa l'80% dell'emoglobina totale alla nascita e successivamente diminuisce fisiologicamente, sostituita dall'emoglobina A fino a raggiungere il 5% a sei mesi di età.

Le trasfusioni di globuli rossi concentrati derivati ​​da adulti sono composte principalmente da emoglobina A, portando a una maggiore e più rapida riduzione dei valori di emoglobina fetale nei neonati. Rispetto all'emoglobina A, l'emoglobina fetale ha una maggiore affinità per l'ossigeno; pertanto, livelli più bassi di emoglobina fetale potrebbero portare a una maggiore disponibilità di ossigeno nei tessuti e nella retina, contribuendo all'iperossia, che come è noto è alla base della patogenesi della ROP. Con queste premesse, alcuni studi condotti su piccole popolazioni hanno analizzato l'associazione tra livelli di emoglobina fetale e insorgenza di ROP con risultati discordanti.

Endpoint primari:

• Numero di soggetti che hanno sviluppato ROP (suddivisi per gravità)
• Numero di soggetti che hanno sviluppato ittero
• Durata dell'ittero (giorni) per ogni soggetto
• Potenziali variabili confondenti: EG, PN, somministrazione di ossigeno, numero di trasfusioni di globuli rossi, sepsi, emorragia intraventricolare e enterocolite necrotizzante.

Disegno dello studio:

Osservazione di coorte monocentrica e retrospettiva.

Criterio di inclusione:

- Età gestazionale < 32 settimane e/o peso alla nascita < 1500g - nato o ricoverato presso l'Unità di Neonatologia e Terapia Intensiva Neonatale della Fondazione nel periodo oggetto di studio (tra il 01/01/2010 e il 31/12/2020).

Criteri di esclusione:

Saranno esclusi i neonati che non soddisfano i requisiti di inclusione nello studio e che soddisfano almeno uno dei seguenti criteri: - mancanza di dati sullo sviluppo della ROP - mancanza di dati sullo sviluppo dell'ittero.

Procedure dello studio:

I dati dei neonati ricoverati nel periodo compreso tra il 01/01/2010 e il 31/12/2020 saranno raccolti retrospettivamente dal database delle cartelle cliniche informatizzate della UOC Neonatologia e Terapia Intensiva Neonatale della Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico.

Le variabili che verranno raccolte sono le seguenti:

- dati generali del neonato: data di nascita, sesso, PN, EG, modalità del parto, gemelli ed eventuali trattamenti per complicanze dei gemelli - storia della gravidanza: presenza di patologie, complicanze e terapie - dati perinatali: valutazione dell'adattamento alla vita extrauterina, necessità di rianimazione e/o farmaci in sala parto - parametri e comorbilità neonatali: valori di emoglobina fetale, emorragia intraventricolare, sindrome da distress respiratorio, broncodisplasia polmonare, enterocolite necrotizzante, pervietà del dotto arterioso, sepsi, malformazioni, presenza , grado ed eventuale trattamento della ROP, presenza, durata e trattamento dell'ittero - trattamenti: necessità, tipo e durata della ventilazione, somministrazione di ossigeno, numero di trasfusioni di globuli rossi concentrati record (Neocare) della UOC di Neonatologia e Terapia Intensiva Neonatale dell'IRCCS Fondazione Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico.

I documenti di origine comprendono tutte le registrazioni di osservazioni o annotazioni di attività clinica e tutti i rapporti e le registrazioni necessarie per la valutazione e la ricostruzione della storia clinica.

L'oggetto dello studio:

Correlazione tra ittero neonatale da bilirubina indiretta e ROP. Gruppo di controllo: neonati che, pur presentando ROP, non hanno sviluppato ittero.

Numero di pazienti:

Numero di pazienti previsti per lo studio: 1586.

Analisi statistica:

Le caratteristiche demografiche della popolazione e la gravità dell'ittero saranno presentate per l'intera popolazione utilizzando statistiche descrittive.

Le variabili continue verranno visualizzate utilizzando la media (deviazione standard) per le variabili simmetriche o la mediana (intervallo interquartile) per le variabili asimmetriche e il numero (%) per le variabili categoriali.

Confrontando i pazienti con e senza ittero, le variabili categoriche saranno confrontate utilizzando il test esatto di Fisher. Al contrario, le variabili continue saranno confrontate utilizzando un test t (variabili simmetriche) o un test U di Mann-Whitney (variabili asimmetriche). Per quanto riguarda il confronto di gruppi con diverse durate di ittero, le variabili categoriche saranno confrontate utilizzando il test esatto di Fisher. Al contrario, le variabili continue saranno confrontate utilizzando ANOVA unidirezionale (variabili simmetriche) o il test di Kruskal-Wallis (variabili asimmetriche).

Tutti i test eseguiti sono a due code e i valori p <0,05 sono considerati significativi. Tutte le analisi verranno eseguite utilizzando il software R versione 4.0.1 o superiore (R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria).

Finanziamento: nessuno

Dichiarazione GCP: questo studio sarà condotto in conformità con il protocollo, le regole dell'ICH/GCP (International Council for Harmonization/Good Clinical Practice) e le normative applicabili, inclusa la Dichiarazione di Helsinki del giugno 1964, come modificata dall'ultimo World Medical Assemblea Generale dell'Associazione a Seul nel 2008.