Mutant KRAS G12V-specyficzny transdukowany TCR Terapia limfocytami T dla zaawansowanego guza litego

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥18 lat i ≤75 lat. 2. Niepowodzenie lub nietolerancja leczenia systemowego zaawansowanego raka nieoperacyjnego.

3. Pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę zdefiniowaną przez RECIST 1.1. 4. Badanie przesiewowe genotypu i antygenu nowotworowego musi spełniać następujące dwa kryteria: 1) HLA-A * 11:01 dodatni; 2) KRAS G12V dodatni 5. Wynik ECOG 0-1 i oczekiwany czas przeżycia ≥3 miesiące 6. Pacjenci muszą spełniać następujące kryteria podczas badania przesiewowego i przed kondycjonowaniem (linia wyjściowa). Jeśli jakikolwiek wynik testu laboratoryjnego jest nieprawidłowy w odniesieniu do poniższych kryteriów, dopuszczalne jest powtórzenie testu w ciągu 1 tygodnia. Jeśli wynik testu jest nadal nieprawidłowy, badanie pacjenta nie powiodło się:

1. Hematologia (brak intensywnej transfuzji krwi (≥2 razy w ciągu 1 tygodnia), transfuzji płytek krwi lub czynnika wzrostu komórek (z wyjątkiem rekombinowanej erytropoetyny) wykonanych w ciągu 7 dni przed badaniem): neutrofile (NE) ≥1,5×109 na litr, limfocyty (LY) ≥ 0,5×109 na litr (z wyjątkiem stanu przed kondycjonowaniem), płytki krwi (PLT) ≥75×109 na litr i hemoglobina (Hb) ≥8,0 g/dl.
2. Badania biochemiczne krwi: klirens kreatyniny ≥ ml/min, aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 × GGN, aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5 × GGN, bilirubina całkowita (TB) ≤2 × GGN, lipaza i amylaza w surowicy <1,5 GGN, fosfataza alkaliczna (ALP) ≤2,5 GGN; dla pacjentów z przerzutami do kości lub wątroby, AspAT, ALT i ALP <5GGN.
3. Czas protrombinowy ≤GGN+4 sekundy. 7. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i przed przygotowaniem wstępnym oraz wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej i niezawodnej metody antykoncepcji przez co najmniej 1 rok po ostatnim leczeniu badanym. Dopuszczalne metody obejmują obustronne podwiązanie jajowodów/obustronne wycięcie jajowodów lub obustronne zamknięcie jajowodów; jakikolwiek zatwierdzony doustnie, zastrzyk lub implantacja hormonu; lub mechaniczne metody antykoncepcji: prezerwatywy zawierające plemnikobójcze pianki/żele/folie/pasty/czopki lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturek doszyjkowy/pochwowy).

8. Dobrowolny udział w badaniu i podpisanie pisemnej świadomej zgody.

9. Brak ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej w ciągu 2 tygodni przed pobraniem komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC).

10. Nasycenie krwi tlenem (wykrywanie tlenu w palcu) ≥ 95% w stanie spokojnym i bez natlenienia.

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
2. Badanie serologiczne HIV, treponema pallidum lub HCV jest dodatnie.
3. Pacjenci z jakąkolwiek niekontrolowaną aktywną infekcją, w tym między innymi czynną gruźlicą lub zakażeniem HBV (HBsAg dodatni lub HBV DNA dodatni).
4. Pacjenci z AE wywołanymi wcześniejszym leczeniem, u których nie osiągnięto poziomu CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) ≤1, z wyjątkiem łysienia i innych tolerowanych zdarzeń w ocenie badacza lub dozwolonych nieprawidłowości laboratoryjnych zgodnie z protokołem.
5. Pacjent uczulony lub nietolerujący leków kondycjonujących, w tym między innymi fudarabiny i cyklofosfamidu lub oksaliplatyny; uczulony na składniki YK0901; wywiad uczulenia na penicylinę potwierdzony dodatnim wynikiem testu skórnego; lub jakakolwiek ciężka historia alergii - na przykład wstrząs anafilaktyczny.
6. Pacjenci, którzy przebyli przeszczep narządu lub oczekują na przeszczep narządu.
7. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub ciężki uraz w ciągu 4 tygodni przed aferezą.
8. Pacjenci z innymi poważnymi chorobami, które mogą uniemożliwić im udział w tym badaniu, takimi jak źle kontrolowana cukrzyca (glikozylowana hemoglobina HbA1c >8% niedostatecznie leczona), źle kontrolowane nadciśnienie w ocenie badacza (ciśnienie krwi >160mmHg/100mmHg), ciężka niewydolność serca ( frakcja wyrzutowa lewej komory <50%), zawał mięśnia sercowego lub niestabilna arytmia lub niestabilna dusznica bolesna, zatorowość płucna, przewlekła obturacyjna choroba płuc, śródmiąższowa choroba płuc lub klinicznie istotne nieprawidłowości w wynikach badań czynnościowych płuc w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
9. Przed aferezą i przygotowaniem wstępnym pacjenci, u których występują następujące schorzenia, w tym między innymi: arytmia o nowym początku, której nie można kontrolować za pomocą leków; niedociśnienie, które wymaga zastosowania leków wazopresyjnych; lub infekcje bakteryjne, grzybicze lub wirusowe, które wymagają dożylnego leczenia antybiotykami, lekami przeciwwirusowymi lub przeciwgrzybiczymi, a badacz uznał, że nie nadają się do kontynuowania eksperymentu. Pacjenci stosujący antybiotyki w celu zapobiegania zakażeniom mogą kontynuować badanie według oceny badacza
10. Pacjenci, którzy mają kontynuować leczenie immunosupresyjne podczas badania (z wyłączeniem fizjologicznej terapii zastępczej glikokortykosteroidami, takimi jak prednizon <10 mg/dobę lub dawki równoważne)
11. Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego.
12. Pacjenci, którzy brali udział w innych interwencyjnych badaniach klinicznych w ciągu ostatnich 2 tygodni.
13. Pacjenci z niekorzystnym uzależnieniem od narkotyków lub historią nadużywania narkotyków.
14. Pacjentka z innymi nowotworami złośliwymi występującymi w ciągu ostatnich 2 lat lub obecnie, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ i raka podstawnokomórkowego skóry.
15. Pacjenci, którzy według oceny badacza nie są w stanie lub nie chcą przestrzegać protokołu klinicznego.