Thérapie par cellules T transduites par TCR spécifique à KRAS G12V pour une tumeur solide avancée

Critère d'intégration:

1.Âge ≥18 ans et ≤75 ans. 2. Échec ou intolérance au traitement systémique pour un cancer avancé non résécable.

3.Les patients doivent avoir au moins une lésion mesurable définie par RECIST 1.1. 4. Le dépistage du génotype et de l'antigène tumoral doit répondre aux deux critères suivants : 1) HLA-A * 11:01 positif ; 2) KRAS G12V positif 5. Score ECOG 0-1 et durée de survie prévue ≥ 3 mois 6. Les patients doivent répondre aux critères suivants lors du dépistage et avant le préconditionnement (ligne de base). Si un résultat de test de laboratoire est anormal en se référant aux critères suivants, il est acceptable de tester une fois de plus dans un délai d'une semaine. Si le résultat du test est toujours anormal, le patient est dépisté :

1. Hématologie (pas de transfusion sanguine intensive (≥ 2 fois en 1 semaine), de transfusion de plaquettes ou de facteur de croissance cellulaire (sauf pour l'érythropoïétine recombinante) réalisée dans les 7 jours précédant le test) : neutrophiles (NE) ≥ 1,5 × 109 par litre, lymphocytes (LY) ≥ 0,5×109par litre (sauf avant préconditionnement), plaquettes (PLT) ≥75×109par litre et hémoglobine (Hb) ≥8,0 g/dL.
2. Chimie sanguine : clairance de la créatinine ≥ mL/min, alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN, aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN, bilirubine totale (TB) ≤ 2 × LSN, lipase et amylase sériques < 1,5 LSN, phosphatase alcaline (ALP) ≤2,5 LSN ; pour les patients présentant des métastases osseuses ou hépatiques, AST, ALT et ALP <5ULN.
3. Temps de prothrombine ≤ LSN + 4 secondes. 7. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et avant le préconditionnement et accepter d'utiliser une méthode contraceptive efficace et fiable pendant au moins 1 an après le dernier traitement à l'étude. Les méthodes acceptables comprennent la ligature bilatérale des trompes/salpingectomie bilatérale ou l'occlusion bilatérale des trompes ; toute administration orale, injection ou implantation approuvée d'hormone ; ou méthode contraceptive barrière : préservatifs contenant de la mousse/gel/film/pâte/suppositoires spermicides ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/fornix).

8. Volontairement disposé à participer à l'étude et à signer le consentement éclairé écrit.

9.Aucun traitement anti-tumoral systémique reçu dans les 2 semaines précédant le prélèvement des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC).

10. Saturation en oxygène du sang (détection d'oxygène au doigt) ≥ 95 % dans un état calme et non oxygéné.

Critère d'exclusion:

1. Femmes enceintes ou allaitantes.
2. La sérologie VIH, treponema pallidum ou VHC est positive.
3. Patients présentant une infection active non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une tuberculose active ou une infection par le VHB (AgHBs positif ou ADN du VHB positif).
4. - Patients présentant des EI induits par un traitement antérieur qui n'ont pas récupéré aux critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) ≤ 1, à l'exception de l'alopécie et d'autres événements tolérables jugés par l'investigateur ou des anomalies de laboratoire autorisées selon le protocole.
5. Patient allergique ou intolérant aux médicaments de préconditionnement, y compris, mais sans s'y limiter, la fudarabine et le cyclophosphamide ou l'oxaliplatine ; allergique aux composants de YK0901 ; antécédents d'allergie à la pénicilline confirmés par un test cutané positif ; ou tout antécédent d'allergie grave, par exemple un choc anaphylactique.
6. Patients ayant des antécédents de transplantation d'organe ou en attente d'une transplantation d'organe.
7. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou un traumatisme grave dans les 4 semaines précédant l'aphérèse.
8. Patients atteints d'autres maladies graves pouvant les empêcher de participer à cette étude, telles qu'un diabète mal contrôlé (hémoglobine glycosylée HbA1c > 8 % de sous-traitement), une hypertension mal contrôlée jugée par l'investigateur (pression artérielle > 160 mmHg/100 mmHg), une insuffisance cardiaque sévère ( fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 %), infarctus du myocarde ou arythmie instable ou angor instable, embolie pulmonaire, maladie pulmonaire obstructive chronique, maladie pulmonaire interstitielle ou anomalies cliniquement significatives des tests de la fonction pulmonaire au cours des 6 derniers mois.
9. Avant l'aphérèse et le préconditionnement, les patients qui présentent les conditions suivantes, y compris, mais sans s'y limiter : une arythmie d'apparition récente qui ne peut pas être contrôlée par des médicaments ; hypotension qui nécessite l'utilisation de vasopresseurs; ou des infections bactériennes, fongiques ou virales qui nécessitent un traitement antibiotique, antiviral ou antifongique par voie intraveineuse, et l'investigateur a jugé qu'elles ne sont pas appropriées pour poursuivre l'expérience. Les patients qui utilisent des antibiotiques pour prévenir l'infection peuvent poursuivre l'étude sur le jugement de l'investigateur
10. Patients devant continuer à utiliser un traitement immunosuppresseur pendant l'essai (hors traitement physiologique substitutif par glucocorticoïdes, comme la prednisone <10mg/j ou doses équivalentes)
11. Patients avec métastases du système nerveux central.
12. Patients ayant participé à d'autres essais cliniques d'intervention dans les 2 semaines.
13. Patients ayant des effets indésirables sur la toxicomanie ou ayant des antécédents de toxicomanie.
14. Patient avec d'autres tumeurs malignes au cours des 2 dernières années ou à l'heure actuelle, à l'exception du cancer du col de l'utérus in situ et du carcinome basocellulaire de la peau.
15. Les patients qui ne peuvent ou ne veulent pas se conformer au protocole clinique, selon le jugement de l'investigateur.