Hipowitaminoza D i „metaboliczny” stan zapalny u pacjentów z otyłością (ViDO)

Wprowadzenie Otyłość jest głównym problemem zdrowotnym związanym z zespołem przewlekłych zaburzeń metabolicznych i wiąże się ze zwiększoną ogólną zachorowalnością i śmiertelnością. W kilku badaniach wykazano, że otyłość jest powiązana z niskim stopniem ogólnoustrojowego przewlekłego stanu zapalnego, uznając tkankę tłuszczową za największy aktywny metabolicznie organ spełniający funkcje endokrynologiczne, zapalne i immunologiczne.

Proces zapalny „metaboliczny” prowadzi do uwolnienia cytokin zapalnych, co powoduje ogólnoustrojowe działanie na narządy wrażliwe na insulinę, takie jak wątroba, która w znacznym stopniu cierpi na ogólnoustrojowe środowisko prozapalne. Witamina D (25(OH)D) odgrywa kluczową rolę w regulacji homeostazy minerałów poprzez wiązanie receptorów witaminy D, co prowadzi do odpowiedniego poziomu wapnia sprzyjającego zdrowiu układu kostnego. Ponadto witamina D ma działanie przeciwzapalne i immunoregulacyjne. Jest niezbędnym składnikiem odżywczym, który reguluje mikrośrodowisko zapalne poprzez kilka mechanizmów, takich jak zwiększenie aktywności kinazy MAP i hamowanie szlaków sygnałowych NF-Kb.

Niski poziom witaminy D w trzewnej tkance tłuszczowej (VAT) indukuje większą lipogenezę, a mniejszą lipolizę, co sprzyja magazynowaniu tłuszczu i otyłości. Częstość występowania niedoboru witaminy D jest odpowiednio o 24% i 35% większa u osób z nadwagą i otyłością w porównaniu z populacją ogólną. Zaproponowano wiele hipotez wyjaśniających odwrotną korelację pomiędzy witaminą D a otyłością: 1) magazynowanie tego rozpuszczalnego w tłuszczach składnika odżywczego w przekroczonym podatku VAT; 2) większe rozcieńczenie witaminy D w osoczu u pacjenta otyłego w porównaniu z populacją o prawidłowej masie ciała; 3) zmniejszona ekspozycja na słońce ze względu na piętno otyłości; 4) obecność zespołu metabolicznego lub cukrzycy typu 2, które często współistnieją z otyłością; 5) interakcje molekularne pomiędzy witaminą D i cytokinami prozapalnymi.

Zatem hipowitaminoza D, zapalenie i otyłość to trzy ściśle powiązane stany patologiczne. W literaturze dane wyjaśniające tę zależność są nadal niespójne, ale istnieją przesłuchy oparte na sygnałach molekularnych.

Na tej podstawie pacjenci z otyłością mogliby stanowić model biologiczny o wysokich osiągnięciach, pomagający w wyjaśnieniu niekalcemicznego wpływu witaminy D na regulację stanu zapalnego.

Pierwszym celem badania jest ocena częstości występowania hipowitaminozy D w kohorcie pacjentów otyłych; po drugie, naszym celem jest ocena korelacji między hipowitaminozą D a wskaźnikami stanu zapalnego: punktacją prognostyczną na podstawie stanu zapalnego, ferrytyną, białkiem C-reaktywnym (CRP), stopniem stanu zapalnego w biopsji wątroby i pomiarami bioimpedancji.

Materiały i metody Niniejsze monocentryczne retrospektywne badanie kohortowe opiera się na prospektywnej bazie danych kolejnych pacjentów otyłych kierowanych na Oddział Chirurgii Ogólnej Szpitala Uniwersyteckiego Cattinara w Trieście we Włoszech w okresie od stycznia 2018 r. do czerwca 2021 r.

Pacjentów podzielono na trzy grupy ze względu na poziom 25(OH)D: niedobór definiowano jako poziom 25(OH)D ≤ 20 ng/ml, niedobór pomiędzy 21 a 29 ng/ml oraz prawidłowy poziom ≥ 30 ng/ml. Kohortę podzielono na trzy klasy otyłości według BMI: otyłość I stopnia 30,0–34,9 kg/m2; otyłość II stopnia, 35,0-39,9 kg/m2; otyłość III stopnia ≥40,0 kg/m2.

Pomiary składu ciała przeprowadzono techniką analizy impedancji bioelektrycznej (BIA), prosząc uczestników, aby w celu zakończenia analizy stanęli na urządzeniu boso. Wśród wszystkich parametrów rejestrowano BMI, kąt fazowy (PhA), całkowitą wodę w organizmie (TBW), wodę zewnątrzkomórkową (ECW) i wewnątrzkomórkową (ICW), wskaźnik tkanki tłuszczowej oraz masę tłuszczu i mięśni. W literaturze nie określono jasno wartości granicznej PhA; uznano, że w wieku dorosłym optymalna jest wartość pomiędzy 7,0 a 6,0. Przed operacją rejestrowanymi ogólnoustrojowymi wskaźnikami stanu zapalnego były poziom ferrytyny w osoczu, CRP, a do analizy wzięto pod uwagę następujące wskaźniki prognostyczne oparte na stanie zapalnym: Glasgow Prognostic Score/zmodyfikowany Glasgow Prognostic Score (GPS/mGPS), Prognostic Nutritional Index (PNI), Neutrofil stosunek limfocytów do limfocytów (NLR), stosunek płytek do limfocytów (PLR), stosunek limfocytów do monocytów (LMR), wskaźnik ogólnoustrojowego zapalenia immunologicznego (SII). Wartości CRP ≥ 5 mg/dl uznawano za patologiczne.

Podczas operacji bariatrycznej wykonano biopsję wątroby, która została poddana analizie przez jednego doświadczonego patologa, nie znającego wszystkich parametrów klinicznych i laboratoryjnych. Wykluczono pacjentów z innymi postaciami przewlekłej choroby wątroby, w tym podejrzeniem/potwierdzonym rakiem wątrobowokomórkowym, alkoholową chorobą wątroby (spożywanie alkoholu >25 g/dzień) lub stwierdzonym zakażeniem HBV, HCV i HIV. Stwierdzono histologiczne rozpoznanie niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH) i zwłóknienia według klasyfikacji Kleinera-Brunta. NASH zdefiniowano jako całkowity wynik aktywności bez alkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD) ≥ 5.

Badanie przeprowadzono zgodnie z Wytycznymi STROBE.

Analiza statystyczna Ciągłe zmienne normalne wyrażono jako średnią ± odchylenie standardowe (SD); ciągłe zmienne nietypowe jako mediana i zakres (25 percentyl-75 percentyl). W celu oceny normalności wykonano test Shapiro-Wilka. W celu zidentyfikowania różnic w zmiennych ciągłych będących przedmiotem zainteresowania pomiędzy trzema grupami przeprowadzono nieparametryczny test Kruskalla-Wallisa. Przeprowadzono testy post-hoc i porównania parami przy użyciu testu Manna-Whitneya i skorygowano je przy użyciu metody Holma. Zmienne kategoryczne wyrażono jako częstotliwość bezwzględną i wartości procentowe i porównano, jeśli to konieczne, z testem Chi-Square lub Fisher-Exact Test. Liniową zależność pomiędzy poziomem 25(OH)D a zmiennymi ciągłymi badania oceniano za pomocą współczynnika korelacji Spearmana. Najbardziej znaczące indywidualne zmienne włączono do stopniowej wielokrotnej regresji liniowej (stopniowa selekcja w oparciu o kryteria AIC) w celu określenia istotnych predyktorów poziomów 25(OH)D. Wykonano dwa modele analizy regresji liniowej: 1) w celu oszacowania wartości predykcyjnych analizy impedancji bioelektrycznej oraz 2) w celu oszacowania wartości predykcyjnych parametrów stanu zapalnego. Betę i błąd standardowy Beta przedstawiono jako wyniki modelu liniowego. Wartości P ≤ 0,05 uznano za istotne statystycznie.

Dane analizowano przy użyciu oprogramowania statystycznego R.