Badanie kliniczne preparatu T3011 dopęcherzowego wkraplania w leczeniu pacjentów z NMIBC

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy, którzy rozumieją i dobrowolnie podpisują pisemną umowę ICF oraz chcą i są w stanie spełnić wszystkie wymagania próbne.
2. Mężczyzna lub kobieta, w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania ICF.
3. Uczestnicy z histologicznie potwierdzoną diagnozą NMIBC (Ta, T1 i/lub Tis).
4. Uczestnicy z NMIBC wysokiego ryzyka, u których zdiagnozowano cystoskopię, cytologię moczu i histopatologię w ciągu 8 tygodni przed podaniem pierwszej dawki i którzy nie byli w stanie zastosować leczenia BCG lub nie tolerowali leczenia BCG po operacji TURBT oraz nie kwalifikują się lub nie chcą poddać się radykalnej cystektomii.
5. Niepowodzenie BCG obejmuje oporność BCG, nawrót lub nawrót po leczeniu BCG, brak reakcji BCG i nietolerancję BCG.
6. Po przezcewkowej resekcji guza pęcherza moczowego (TURBT) żaden guz nie powinien być widoczny. Jeśli spełniasz wymagania dotyczące resekcji wtórnej, należy wykonać resekcję wtórną. Resekcję wtórną zaleca się wykonać, jeśli spełnione są następujące warunki: pierwsza TURBT jest niewystarczająca, w pierwszym preparacie resekcyjnym nie ma tkanki mięśniowej (z wyłączeniem guzów o niskim stopniu złośliwości [Ta G1] i czystych nowotworów in situ), guzów w stadium T1 oraz nowotwory o wysokim stopniu złośliwości [G3] (z wyłączeniem czystych nowotworów in situ); Zaleca się wykonanie wtórnej resekcji po 2-6 tygodniach od pierwszej resekcji; Uczestnicy poddawani resekcji wtórnej muszą spełniać wymóg braku widocznych guzów po operacji.
7. Wynik stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynoszący 0 lub 1.
8. Oczekiwane przeżycie ≥3 miesięcy.

9. W ciągu 4 tygodni przed pierwszym leczeniem uzyskano wystarczającą hematologię i końcową czynność narządów, na przykład wystarczające rezerwy szpiku kostnego i czynność narządów:

   • Hematologia (nie należy stosować leczenia hematopoetycznym czynnikiem wzrostu ani transfuzji krwi w ciągu 2 tygodni przed leczeniem badanym lekiem): ANC≥1,5×10^9/L, Liczba PLT ≥75×10^9/l, hemoglobina (HGB) ≥90 g/l.
   • Czynność nerek: Klirens kreatyniny ≥60 ml/min (do obliczeń na podstawie równania Cockcrofta-Gaulta)
   • Czynność wątroby: bilirubina całkowita w surowicy (TBIL) ≤1,5×GGN, aminotransferaza aspertynianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤3×GGN
   • Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5×ULN; Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5×ULN
10. Kobiety płodne powinny wyrazić zgodę na stosowanie środków antykoncepcyjnych (takich jak wkładki wewnątrzmaciczne (IUD), środki antykoncepcyjne lub prezerwatywy) w okresie badania i w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu; W ciągu 7 dni przed włączeniem do badania wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu był ujemny i pacjentka musiała nie karmić piersią; Mężczyźni powinni zgodzić się na to, aby pacjentki stosowały środki antykoncepcyjne w okresie badania oraz w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu. Uwaga: Płodną kobietę definiuje się jako pacjentkę, która nie osiągnęła stanu pomenopauzalnego po pierwszej miesiączce (ciągły brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy, bez innej wyraźnej przyczyny poza menopauzą) i nie przeszła operacji (tj. obustronna owariektomia, resekcja jajowodu i/lub histerektomia) lub inne przyczyny określone przez badacza (takie jak słabo rozwinięte jajowody Mullera) prowadzące do trwałej niepłodności.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci spełniający jedno lub więcej z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni:

1. Diagnozę potwierdza się jako inwazyjny rak pęcherza moczowego (T2-T4).
2. Pacjenci ze współistniejącym rakiem nabłonkowym górnych i dolnych dróg moczowych, przerzutami do węzłów chłonnych lub przerzutami odległymi.
3. Pacjentki w ciąży i karmiące piersią.
4. Przejście poważnej operacji w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnej operacji zamiast postawienia diagnozy po włączeniu do badania.
5. Oprócz natychmiastowej terapii w postaci kropli po operacji TURBT, w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku zastosowano leczenie przeciwnowotworowe, takie jak chemioterapia, radioterapia, terapia biologiczna, terapia hormonalna, terapia celowana, immunoterapia itp. (z wyjątkiem nitrozomocznika, mitomycyny C, doustnego fluorouracylu, leków celowanych drobnocząsteczkowo i tradycyjnej medycyny chińskiej ze wskazaniami przeciwnowotworowymi). Nitromocznik lub mitomycyna C należy podać w ciągu 6 tygodni przed pierwszym użyciem badanego leku, a doustny fluorouracyl i leki ukierunkowane na drobnocząsteczki w ciągu 2 tygodni przed pierwszym użyciem badanego leku lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku ( cokolwiek jest dłuższe). Tradycyjna medycyna chińska ze wskazaniami przeciwnowotworowymi to okres 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
6. Pacjenci, którzy otrzymywali kortykosteroidy ogólnoustrojowe (prednizon > 10 mg/dobę lub równoważne dawki podobnych leków) lub inne leczenie immunosupresyjne w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku; Z wyłączeniem stosowania w leczeniu kortykosteroidów miejscowych, do oczu, dostawowych, donosowych i wziewnych; Krótkotrwałe stosowanie kortykosteroidów w celach profilaktycznych (takich jak zapobieganie alergii na środki kontrastowe).
7. Przyjmowanie żywych atenuowanych szczepionek w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub oczekuje się, że w okresie badania zostaną zaszczepione żywe atenuowane szczepionki.
8. Uczestnicy, którzy wcześniej otrzymali terapię wirusami onkolitycznymi (takimi jak T-vec, T3011 itp.), terapię genową, terapię komórkową i szczepionki przeciwnowotworowe.
9. Uczestnicy mieli w przeszłości splenektomię lub przeszczepianie narządów.

10. Uczestnicy z nowotworami złośliwymi innymi niż choroba leczona w tym badaniu, z wyjątkiem następujących:

    • Nowotwory złośliwe, które zostały poddane leczeniu w celu wyleczenia, co najmniej powyżej 5 lat od zakończenia leczenia farmakologicznego, nie mają znanej aktywnej choroby i charakteryzują się niskim potencjalnym ryzykiem nawrotu;
    • W pełni wyleczony rak skóry niebędący czerniakiem lub złośliwe znamiona piegopodobne bez objawów choroby;
    • Rak in situ po wystarczającym leczeniu i bez objawów choroby.
11. Wszystkie toksyczności spowodowane wcześniejszą radioterapią, chemioterapią lub innym leczeniem powróciły do ​​stopnia ≤1 (CTCAE 5,0) (z wyjątkiem łysienia), w tym między innymi zakażenie dróg moczowych, podrażnienie dróg moczowych i krwiomocz.
12. Zamocowany na stałe stent moczowodowy lub choroba refluksowo-moczowodowa w pęcherzu moczowym w wywiadzie.
13. Poważne choroby układu krążenia, takie jak choroba serca New York Heart Association (stopień II lub wyższy), zawał mięśnia sercowego w ciągu pierwszych trzech miesięcy od włączenia do badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa.
14. Choroby autoimmunologiczne w wywiadzie, w tym między innymi miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wagnera, zespół Sjogrena, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane , zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek. Z wyjątkiem pacjentów z niedoczynnością tarczycy lub cukrzycą, u których istnieje dobra kontrola leczenia alternatywnego.
15. Istnieją trwałe lub aktywne infekcje, a leczenie i kontrola leków w dalszym ciągu nie są idealne; W tym m.in.: czynna gruźlica płuc, nieujemne przeciwciała przeciwko wirusowi AIDS (HIV), dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), kwas dezoksyrybonukleinowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV DNA) w ilości ≥ dolna granica badania laboratoryjnego w ośrodku badawczym , przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV Ab) dodatnie i ilość RNA wirusa zapalenia wątroby typu C ≥ dolna granica testu laboratoryjnego w ośrodku badawczym.
16. Uczestnicy, którzy wymagają doustnego lub dożylnego stosowania leków przeciw herpeswirusowi w okresie badania (w tym między innymi acyklowiru, walacyklowiru, pencyklowiru, famcyklowiru, gancyklowiru, foksynkanu, cedofowiru itp.) (z wyłączeniem stosowania lokalnego, takiego jak stosowanie miejscowe).
17. Uczestnicy, u których w przeszłości występowały reakcje alergiczne na przeciwciała HSV-1, IL-12 lub anty-PD-1 i podobne składniki biologiczne, lub osoby, o których wiadomo, że mają reakcje alergiczne na którykolwiek składnik T3011.
18. Gorączka powyżej 38,5 ℃ bez wyjaśnionej przyczyny w okresie przesiewowym, okresie wymywania/okresie wyjściowym lub w dniu podania (badacz stwierdza, że ​​można uwzględnić gorączkę spowodowaną nowotworami), zgodnie z oceną badacza, może mieć wpływ na udział pacjenta \w tym badaniu lub zakłócać ocenę skuteczności.
19. W okresie nawracającej infekcji wirusem opryszczki pospolitej występują odpowiednie objawy kliniczne, takie jak opryszczka warg, opryszczkowe zapalenie rogówki, opryszczkowe zapalenie skóry, opryszczka narządów płciowych itp.
20. Uczestnicy, u których wcześniej rozwinęło się niezakaźne zapalenie płuc/śródmiąższowe zapalenie płuc lub którzy nie tolerują leków immunoterapeutycznych (w tym między innymi przeciwciał anty-PD-1/PD-L1) (w tym między innymi wystąpienia zdarzeń niepożądanych o podłożu immunologicznym ≥ 3. stopnia [irAE] ) (z wyłączeniem irAE związanych z układem hormonalnym, które można stabilnie kontrolować za pomocą hormonalnej terapii zastępczej).