Estudio clínico de la instilación intravesical T3011 para el tratamiento de pacientes con NMIBC

Criterios de inclusión:

1. Participantes que comprendan y firmen voluntariamente el ICF escrito y que estén dispuestos y sean capaces de cumplir con todos los requisitos del ensayo.
2. Hombre o mujer, edad ≥ 18 años al momento de firmar el CIF.
3. Participantes con diagnóstico histológicamente confirmado de NMIBC (Ta, T1 y/o Tis).
4. Participantes con NMIBC de alto riesgo que hayan sido diagnosticados mediante cistoscopia, citología de orina e histopatología dentro de las 8 semanas anteriores a la administración de la primera dosis y hayan fracasado o sean intolerantes al tratamiento con BCG después de la cirugía TURBT, y no son aptos o no están dispuestos a someterse a una cistectomía radical.
5. El fracaso de BCG incluye resistencia al BCG, recurrencia o recaída después del tratamiento con BCG, BCG que no responde e intolerante al BCG.
6. Todos los tumores no deben tener tumores visibles después de la resección transuretral del tumor de vejiga (TURBT). Si cumple con los requisitos para la resección secundaria, se debe realizar una resección secundaria. Se recomienda realizar una resección secundaria si se cumplen las siguientes condiciones: la primera TURBT es insuficiente, no hay tejido muscular en la primera muestra de resección (excluyendo tumores de bajo grado [Ta G1] y cánceres in situ puros), tumores en etapa T1 y tumores de alto grado [G3] (excluidos los cánceres in situ puros); Se recomienda realizar la resección secundaria entre 2 y 6 semanas después de la primera resección; Los participantes sometidos a resección secundaria deben cumplir con el requisito de que no haya tumores visibles después de la cirugía.
7. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
8. Supervivencia esperada ≥3 meses.

9. Se cumplieron suficientes hematología y función de órganos terminales dentro de las 4 semanas anteriores al primer tratamiento, por ejemplo, tener suficientes reservas de médula ósea y función de órganos:

   • Hematología (el tratamiento con factor de crecimiento hematopoyético o la transfusión de sangre no deben administrarse dentro de las 2 semanas previas al tratamiento con el fármaco del estudio): RAN≥1,5×10^9/L, Recuento de PLT ≥75×10^9/L, Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L.
   • Función renal: aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min (basado en la ecuación de Cockcroft-Gault para el cálculo)
   • Función hepática: bilirrubina sérica total (TBIL) ≤1,5 ​​× LSN, aminotransferasa despierta (AST) y alanina transaminasa (ALT) ≤3 × LSN
   • Función de coagulación: índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​× LSN; Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5×LSN
10. Las mujeres con fertilidad deben aceptar utilizar medidas anticonceptivas (como dispositivos intrauterinos (DIU), anticonceptivos o condones) durante el período del estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del estudio; Dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio, la prueba de embarazo en suero u orina fue negativa y debe ser una paciente no lactante; Los hombres deben aceptar que las pacientes deban utilizar medidas anticonceptivas durante el período del estudio y dentro de los 6 meses posteriores al final del período del estudio. Nota: Una mujer con fertilidad se define como una mujer que no ha alcanzado un estado posmenopáusico después de la menarquia (amenorrea continua durante al menos 12 meses, sin otra causa clara que la menopausia) y no se ha sometido a cirugía (es decir, ovariectomía bilateral, resección de las trompas de Falopio y/o histerectomía) u otras causas determinadas por el investigador (como trompas de Müller poco desarrolladas) que conduzcan a la infertilidad permanente.

Criterio de exclusión:

Se excluirán los pacientes que cumplan uno o más de los siguientes criterios:

1. El diagnóstico se confirma como cáncer de vejiga con invasión muscular (T2-T4).
2. Pacientes con carcinoma epitelial concurrente del tracto urinario superior e inferior, metástasis en los ganglios linfáticos o metástasis a distancia.
3. Pacientes mujeres embarazadas y lactantes.
4. Someterse a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o anticipar la necesidad de una cirugía mayor en lugar de un diagnóstico después de inscribirse en el estudio.
5. Además de la terapia de instilación inmediata después de la cirugía TURBT, se han recibido tratamientos con medicamentos antitumorales como quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endocrina, terapia dirigida, inmunoterapia, etc. dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. (excluyendo nitroso urea, mitomicina C, fluorouracilo oral, fármacos dirigidos a moléculas pequeñas y medicina tradicional china con indicaciones antitumorales). La nitrso urea o la mitomicina C se encuentran dentro de las 6 semanas anteriores al primer uso del fármaco del estudio, y el fluorouracilo oral y los fármacos dirigidos a moléculas pequeñas se encuentran dentro de las 2 semanas anteriores al primer uso del fármaco del estudio o dentro de las 5 vidas medias del fármaco ( el que sea más largo). La medicina tradicional china con indicaciones antitumorales se realiza dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Pacientes que hayan recibido corticosteroides sistémicos (prednisona> 10 mg/día o dosis equivalentes de fármacos similares) u otros tratamientos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; Excluyendo el uso de corticosteroides locales, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados para el tratamiento; Uso a corto plazo de corticosteroides para tratamiento preventivo (como prevenir alergias a agentes de contraste).
7. Recibir vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o se espera que se vacunen vacunas vivas atenuadas durante el período del estudio.
8. Participantes que hayan recibido previamente terapia con virus oncolíticos (como T-vec, T3011, etc.), terapia génica, terapia celular y vacunas contra tumores.
9. Los participantes tienen antecedentes de esplenectomía o trasplante de órganos.

10. Participantes con tumores malignos distintos de la enfermedad tratada en este estudio, excepto lo siguiente:

    • Tumores malignos que han sido sometidos a tratamiento con el objetivo de curar, al menos más de 5 años después del tratamiento farmacológico, no tienen enfermedades activas conocidas y tienen un riesgo potencial de recurrencia bajo;
    • Cáncer de piel no melanoma totalmente tratado o pecas malignas como nevos sin evidencia de enfermedad;
    • Cáncer in situ con tratamiento suficiente y sin evidencia de enfermedad.
11. Todas las toxicidades causadas por radioterapia, quimioterapia u otros tratamientos previos se han recuperado al Grado ≤1 (CTCAE 5.0) (excepto la alopecia), incluidas, entre otras, infección del tracto urinario, irritación del tracto urinario y hematuria macroscópica.
12. Stent ureteral permanente o tener antecedentes de enfermedad por reflujo ureteral vesical.
13. Enfermedades cardiovasculares importantes, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (grado II o superior), infarto de miocardio dentro de los primeros tres meses de inscripción, arritmia inestable o angina inestable.
14. Tener antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wagner, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain Barré, esclerosis múltiple. , vasculitis o glomerulonefritis. Excepto pacientes con hipotiroidismo o diabetes que tengan buen control del tratamiento alternativo.
15. Existen infecciones persistentes o activas y el tratamiento y control farmacológico aún no son ideales; Incluyendo, entre otros: tuberculosis pulmonar activa, anticuerpos no negativos contra el virus del SIDA (VIH), antígeno de superficie de la hepatitis B positivo (HBsAg), cantidad de ácido desoxirribonucleico (ADN del VHB) del virus de la hepatitis B ≥ el límite inferior de la prueba de laboratorio en el centro de investigación. , anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (HCV Ab) positivos y cantidad de ARN del virus de la hepatitis C ≥ el límite inferior de la prueba de laboratorio en el centro de investigación.
16. Participantes que requieran el uso oral o intravenoso de medicamentos contra el herpesvirus durante el período del estudio (incluidos, entre otros, aciclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foxinkane, cedofovir, etc.) (excluido el uso local como el uso tópico).
17. Participantes con antecedentes de reacciones alérgicas a HSV-1, IL-12 o anticuerpos anti PD-1 y componentes biológicos similares, o aquellos que se sabe que tienen reacciones alérgicas a cualquier componente de T3011.
18. Fiebre superior a 38,5 ℃ sin motivo explicado durante el período de selección, período de lavado/período inicial o el día de la administración (el investigador determina que se puede incluir fiebre causada por tumores), según el criterio del investigador, puede afectar la participación del paciente \en este ensayo o interferir con la evaluación de la eficacia.
19. En el período de infección recurrente por el virus del herpes simple, existen manifestaciones clínicas correspondientes, como herpes labial, queratitis herpética, dermatitis herpética, herpes genital, etc.
20. Participantes que hayan desarrollado previamente neumonía no infecciosa/neumonía intersticial o que sean intolerantes a los medicamentos de inmunoterapia (incluidos, entre otros, anticuerpos anti PD-1/PD-L1) (incluido, entre otros, el desarrollo de eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico [irAE] ≥ grado 3 ) (excluidos los irAE relacionados con el sistema endocrino que pueden controlarse de forma estable mediante terapia de reemplazo hormonal).