Estudo clínico de instilação intravesical de T3011 para tratamento de pacientes com NMIBC

Critério de inclusão:

1. Participantes que compreendem e assinam voluntariamente o TCLE escrito e estão dispostos e são capazes de cumprir todos os requisitos do ensaio.
2. Homem ou mulher, com idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do TCLE.
3. Participantes com diagnóstico confirmado histologicamente de NMIBC (Ta, T1 e/ou Tis).
4. Participantes com NMIBC de alto risco que foram diagnosticados por cistoscopia, citologia de urina e histopatologia dentro de 8 semanas antes da administração da primeira dose e falharam ou foram intolerantes ao tratamento com BCG após a cirurgia TURBT, e não são adequados ou dispostos a se submeterem à cistectomia radical.
5. A falha do BCG inclui BCG refratário, recorrência ou recidiva após o tratamento com BCG, BCG sem resposta e intolerante ao BCG.
6. Todos os tumores não devem ter tumores visíveis após a ressecção transuretral do tumor da bexiga (RTU). Se atender aos requisitos para ressecção secundária, será necessária a ressecção secundária. Recomenda-se realizar a ressecção secundária se as seguintes condições forem atendidas: a primeira RTU for insuficiente, não houver tecido muscular na primeira amostra de ressecção (excluindo tumores de baixo grau [Ta G1] e cânceres puros in situ), tumores em estágio T1 e tumores de alto grau [G3] (excluindo cânceres puros in situ); Recomenda-se que a ressecção secundária seja realizada 2 a 6 semanas após a primeira ressecção; Os participantes submetidos à ressecção secundária devem atender ao requisito de ausência de tumores visíveis após a cirurgia.
7. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
8. Sobrevida esperada ≥3 meses.

9. A hematologia suficiente e a função terminal dos órgãos foram alcançadas dentro de 4 semanas antes do primeiro tratamento, por exemplo, tendo reservas suficientes de medula óssea e função orgânica:

   • Hematologia (tratamento com fator de crescimento hematopoiético ou transfusão de sangue não deve ser administrado dentro de 2 semanas antes do tratamento do medicamento em estudo): ANC≥1,5×10^9/L, Contagem de PLT ≥75×10^9/L, Hemoglobina (HGB) ≥90 g/L.
   • Função renal: depuração de creatinina ≥60 mL/min (com base na equação de Cockcroft-Gault para cálculo)
   • Função hepática: Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤1,5×ULN, Aspertato aminotransferase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤3×ULN
   • Função de coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (TP) ≤1,5×ULN; Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5×ULN
10. Mulheres com fertilidade devem concordar em usar medidas anticoncepcionais (como dispositivos intrauterinos (DIU), anticoncepcionais ou preservativos) durante o período do estudo e dentro de 6 meses após o final do estudo; Nos 7 dias anteriores à inscrição no estudo, o teste de gravidez de soro ou urina foi negativo e deve ser uma paciente não lactante; Os homens devem concordar com os pacientes que devem usar medidas anticoncepcionais durante o período do estudo e dentro de 6 meses após o final do período do estudo. Nota: Uma mulher com fertilidade é definida como uma mulher que não atingiu um estado de pós-menopausa após a menarca (amenorreia contínua durante pelo menos 12 meses, sem outra causa clara além da menopausa) e não foi submetida a cirurgia (ou seja, ovariectomia bilateral, ressecção das trompas de falópio e/ou histerectomia) ou outras causas determinadas pelo pesquisador (como trompas de Muller subdesenvolvidas) levando à infertilidade permanente.

Critério de exclusão:

Serão excluídos pacientes que atendam a um ou mais dos seguintes critérios:

1. O diagnóstico é confirmado como câncer de bexiga invasivo muscular (T2-T4).
2. Pacientes com carcinoma epitelial do trato urinário superior e inferior concomitante, metástase linfonodal ou metástase à distância.
3. Pacientes do sexo feminino grávidas e lactantes.
4. Fazer uma grande cirurgia nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo, ou antecipar a necessidade de uma grande cirurgia em vez de diagnóstico após a inscrição no estudo.
5. Além da terapia de instilação imediata após a cirurgia TURBT, tratamentos com medicamentos antitumorais, como quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, terapia endócrina, terapia direcionada, imunoterapia, etc., foram recebidos dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo (excluindo uréia nitroso, mitomicina C, fluorouracil oral, medicamentos direcionados a moléculas pequenas e medicina tradicional chinesa com indicações antitumorais). Nitrso ureia ou mitomicina C ocorre dentro de 6 semanas antes do primeiro uso do medicamento em estudo, e fluorouracila oral e medicamentos direcionados a moléculas pequenas ocorrem dentro de 2 semanas antes do primeiro uso do medicamento em estudo ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento ( o que for mais longo). A medicina tradicional chinesa com indicações antitumorais é administrada 2 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo.
6. Pacientes que receberam corticosteroides sistêmicos (prednisona>10mg/dia ou doses equivalentes de medicamentos similares) ou outros tratamentos imunossupressores nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento em estudo; Excluir o uso de corticosteróides locais, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios para tratamento; Uso de corticosteróides por curto prazo para tratamento preventivo (como prevenção de alergias a agentes de contraste).
7. Tomar vacinas vivas atenuadas nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo, ou espera-se que vacinas vivas atenuadas sejam vacinadas durante o período do estudo.
8. Participantes que já receberam terapia com vírus oncolíticos (como T-vec, T3011, etc.), terapia genética, terapia celular e vacinas contra tumores.
9. Os participantes têm histórico de esplenectomia ou transplante de órgãos.

10. Participantes com tumores malignos diferentes da doença tratada neste estudo, exceto os seguintes:

    • Tumores malignos que foram submetidos a tratamento com objetivo de cura, há pelo menos mais de 5 anos do tratamento medicamentoso, não apresentam doenças ativas conhecidas e apresentam baixo risco potencial de recorrência;
    • Câncer de pele não melanoma totalmente tratado ou sardas malignas como nevos sem evidência de doença;
    • Câncer in situ com tratamento suficiente e sem evidência de doença.
11. Todas as toxicidades causadas por radioterapia, quimioterapia ou outros tratamentos anteriores recuperaram para Grau ≤1 (CTCAE 5.0) (exceto alopecia), incluindo, entre outros, infecção do trato urinário, irritação do trato urinário e hematúria macroscópica.
12. Stent ureteral permanente ou histórico de doença do refluxo ureteral da bexiga.
13. Principais doenças cardiovasculares, como doença cardíaca da New York Heart Association (grau II ou superior), infarto do miocárdio nos primeiros três meses de inscrição, arritmia instável ou angina instável.
14. Ter histórico de doenças autoimunes, incluindo, entre outras, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wagner, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain Barre, esclerose múltipla , vasculite ou glomerulonefrite. Exceto pacientes com hipotireoidismo ou diabetes que apresentam bom controle do tratamento alternativo.
15. Existem infecções persistentes ou ativas e o tratamento e controle medicamentoso ainda não são ideais; Incluindo, mas não limitado a: tuberculose pulmonar ativa, anticorpo não negativo para o vírus da AIDS (HIV), antígeno de superfície da hepatite B positivo (HBsAg), quantidade de ácido desoxirribonucléico do vírus da hepatite B (DNA do HBV) ≥ o limite inferior do teste laboratorial no centro de pesquisa , anticorpo do vírus da hepatite C (HCV Ab) positivo e quantidade de RNA do vírus da hepatite C ≥ o limite inferior do teste laboratorial no centro de pesquisa.
16. Participantes que necessitam de uso oral ou intravenoso de medicamentos anti-herpesvírus durante o período do estudo (incluindo, mas não limitado a, aciclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foxinkane, cedofovir, etc.) (excluindo uso local, como uso tópico).
17. Participantes com histórico de reações alérgicas a HSV-1, IL-12 ou anticorpos anti PD-1 e componentes biológicos semelhantes, ou aqueles conhecidos por terem reações alérgicas a qualquer componente do T3011.
18. Febre acima de 38,5 ℃ sem motivo explicado durante o período de triagem, período de washout/período inicial ou no dia da administração (o pesquisador determina que febre causada por tumores pode ser incluída), de acordo com o julgamento do pesquisador, pode afetar a participação do paciente neste ensaio ou interferir na avaliação da eficácia.
19. No período de infecção recorrente pelo vírus herpes simplex, ocorrem manifestações clínicas correspondentes, como herpes labial, ceratite herpética, dermatite herpética, herpes genital, etc.
20. Participantes que já desenvolveram pneumonia não infecciosa/pneumonia intersticial ou são intolerantes a medicamentos de imunoterapia (incluindo, entre outros, anticorpos anti PD-1/PD-L1) (incluindo, entre outros, o desenvolvimento de eventos adversos relacionados ao sistema imunológico ≥ grau 3 [irAEs] ) (excluindo EAir relacionados ao sistema endócrino que podem ser controlados de forma estável por meio de terapia de reposição hormonal).