Клиническое исследование внутрипузырной инстилляции T3011 для лечения пациентов с НМИРМЖ

Критерии включения:

1. Участники, которые понимают и добровольно подписывают письменную МКФ, а также желают и могут соблюдать все требования исследования.
2. Мужчина или женщина в возрасте ≥ 18 лет на момент подписания МКФ.
3. Участники с гистологически подтвержденным диагнозом НМИРМЖ (Ta, T1 и/или Tis).
4. Участники с НМИРМЖ высокого риска, которым был поставлен диагноз с помощью цистоскопии, цитологии мочи и гистопатологии в течение 8 недель до введения первой дозы и которые не смогли или не перенесли лечение БЦЖ после операции ТУРБТ, и которые не подходят или не желают проходить радикальную цистэктомию.
5. Неэффективность БЦЖ включает резистентность к БЦЖ, рецидив или рецидив после лечения БЦЖ, отсутствие ответа на БЦЖ и непереносимость БЦЖ.
6. Все опухоли не должны иметь видимых опухолей после трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря (ТУР). Если выполняются требования вторичной резекции, необходимо выполнить вторичную резекцию. Вторичную резекцию рекомендуется выполнять при соблюдении следующих условий: первая ТУРБТ недостаточна, в первом резекционном образце нет мышечной ткани (исключая опухоли низкой степени злокачественности [Ta G1] и чистый рак in situ), опухоли стадии Т1 и опухоли высокой степени злокачественности [G3] (за исключением чистого рака in situ); Вторичную резекцию рекомендуется выполнять через 2–6 нед после первой резекции; Участники, перенесшие вторичную резекцию, должны соответствовать требованию отсутствия видимых опухолей после операции.
7. Оценка статуса работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
8. Ожидаемая выживаемость ≥3 месяцев.

9. Достаточные гематологические показатели и терминальная функция органов были достигнуты в течение 4 недель до первого лечения, например, при наличии достаточных резервов костного мозга и функции органов:

   • Гематология (лечение гемопоэтическими факторами роста или переливание крови не следует проводить в течение 2 недель до лечения исследуемым препаратом): ANC≥1,5×10^9/л, Количество PLT ≥75×10^9/л, гемоглобин (HGB) ≥90 г/л.
   • Функция почек: клиренс креатинина ≥60 мл/мин (для расчета на основе уравнения Кокрофта-Голта)
   • Функция печени: общий сывороточный билирубин (TBIL) ≤1,5×ВГН, Аспертатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3×ВГН
   • Функция свертывания крови: Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤1,5×ВГН; Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5×ВГН
10. Женщины с фертильностью должны согласиться использовать средства контрацепции (такие как внутриматочные противозачаточные средства (ВМС), контрацептивы или презервативы) в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после окончания исследования; В течение 7 дней до включения в исследование тест на беременность в сыворотке или моче был отрицательным, и пациентка должна быть не кормящей грудью; Мужчины должны согласиться с пациентками, которые должны использовать меры контрацепции в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после окончания периода исследования. Примечание. Субъект женского пола с фертильностью определяется как субъект женского пола, который не достиг состояния постменопаузы после менархе (непрерывная аменорея в течение как минимум 12 месяцев без другой явной причины, кроме менопаузы) и не подвергся хирургическому вмешательству (т.е. двусторонняя овариэктомия, резекция фаллопиевых труб и/или гистерэктомия) или другие причины, определенные исследователем (например, недоразвитие мюллеровых труб), приводящие к постоянному бесплодию.

Критерий исключения:

Пациенты, соответствующие одному или нескольким из следующих критериев, будут исключены:

1. Диагноз подтвержден: мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря (Т2-Т4).
2. Пациенты с одновременной эпителиальной карциномой верхних и нижних мочевых путей, метастазами в лимфатические узлы или отдаленными метастазами.
3. Беременные и кормящие пациентки.
4. Наличие серьезной операции в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или ожидание необходимости серьезной операции, а не постановки диагноза после включения в исследование.
5. Помимо немедленной инстилляционной терапии после операции ТУРБТ, в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата были получены противоопухолевые лекарственные препараты, такие как химиотерапия, лучевая терапия, биологическая терапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, иммунотерапия и т. д. (исключая нитрозомочевину, митомицин С, пероральный фторурацил, низкомолекулярные таргетные препараты и средства традиционной китайской медицины с противоопухолевыми показаниями). Нитрзомочевину или митомицин C следует принимать в течение 6 недель до первого применения исследуемого препарата, а пероральный фторурацил и низкомолекулярные таргетные препараты — в течение 2 недель до первого применения исследуемого препарата или в течение 5 периодов полураспада препарата ( в зависимости от того, что дольше). Традиционная китайская медицина по противоопухолевым показаниям принимает в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
6. Пациенты, которые получали системные кортикостероиды (преднизолон> 10 мг/день или эквивалентные дозы аналогичных препаратов) или другие иммуносупрессивные методы лечения в течение 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата; Исключение применения для лечения местных, глазных, внутрисуставных, интраназальных и ингаляционных кортикостероидов; Кратковременное применение кортикостероидов для профилактического лечения (например, для предотвращения аллергии на контрастные вещества).
7. Прием живых аттенуированных вакцин в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или ожидается, что в течение периода исследования будут вакцинироваться живыми аттенуированными вакцинами.
8. Участники, которые ранее получали онколитическую вирусную терапию (например, T-vec, T3011 и т. д.), генную терапию, клеточную терапию и противоопухолевые вакцины.
9. Участники в анамнезе перенесли спленэктомию или трансплантацию органов.

10. Участники со злокачественными опухолями, отличными от заболевания, которое лечилось в этом исследовании, за исключением следующих:

    • Злокачественные опухоли, подвергшиеся лечению с целью излечения, по крайней мере, более чем через 5 лет после медикаментозного лечения, не имеют известных активных заболеваний и имеют низкий потенциальный риск рецидива;
    • Полностью вылеченный немеланомный рак кожи или злокачественные веснушки, такие как невусы, без признаков заболевания;
    • Рак in situ при достаточном лечении и отсутствии признаков заболевания.
11. Все проявления токсичности, вызванные предшествующей лучевой терапией, химиотерапией или другими видами лечения, восстановились до степени ≤1 (CTCAE 5.0) (за исключением алопеции), включая, помимо прочего, инфекцию мочевыводящих путей, раздражение мочевыводящих путей и макрогематурию.
12. Постоянный стент мочеточника или наличие рефлюксной болезни мочеточника в анамнезе.
13. Серьезные сердечно-сосудистые заболевания, такие как болезнь сердца Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (II степень или выше), инфаркт миокарда в течение первых трех месяцев после включения в исследование, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
14. Наличие в анамнезе аутоиммунных заболеваний, включая, помимо прочего, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, сосудистый тромбоз, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вагнера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз. , васкулит или гломерулонефрит. За исключением пациентов с гипотиреозом или диабетом, у которых имеется хороший контроль над альтернативным лечением.
15. Существуют стойкие или активные инфекции, а лечение наркозависимости и контроль над ней все еще не идеальны; Включая, помимо прочего: активный туберкулез легких, неотрицательные антитела к вирусу СПИДа (ВИЧ), положительный поверхностный антиген гепатита B (HBsAg), количество дезоксирибонуклеиновой кислоты вируса гепатита B (ДНК HBV) ≥ нижнего предела лабораторного теста в исследовательском центре , положительный результат на антитела к вирусу гепатита С (HCV Ab) и количество РНК вируса гепатита С ≥ нижнего предела лабораторного теста в исследовательском центре.
16. Участники, которым требуется пероральное или внутривенное применение противогерпесвирусных препаратов в течение периода исследования (включая, помимо прочего, ацикловир, валацикловир, пенцикловир, фамцикловир, ганцикловир, фоксинкан, цедофовир и т. д.) (за исключением местного применения, например местного применения).
17. Участники с историей аллергических реакций на HSV-1, IL-12 или антитела против PD-1 и аналогичные биологические компоненты, или те, у кого известны аллергические реакции на любой компонент T3011.
18. Лихорадка выше 38,5 ℃ без объясненной причины во время периода скрининга, периода отмывания/базового периода или в день введения (исследователь определяет, что лихорадка, вызванная опухолями, может быть включена), по мнению исследователя, может повлиять на участие пациента \в этом исследовании или помешать оценке эффективности.
19. В период рецидивирующей инфекции вирусом простого герпеса наблюдаются соответствующие клинические проявления: герпес губ, герпетический кератит, герпетический дерматит, генитальный герпес и др.
20. Участники, у которых ранее развилась неинфекционная пневмония/интерстициальная пневмония или непереносимость иммунотерапевтических препаратов (включая, помимо прочего, антитела против PD-1/PD-L1) (включая, помимо прочего, развитие нежелательных явлений, связанных с иммунитетом ≥ 3 степени [irAEs] ) (исключая НЯЭ, связанные с эндокринной системой, которые можно стабильно контролировать с помощью заместительной гормональной терапии).