Klinische Studie zur intravesikalen Instillation von T3011 zur Behandlung von NMIBC-Patienten

Einschlusskriterien:

1. Teilnehmer, die das schriftliche ICF verstehen und freiwillig unterzeichnen und bereit und in der Lage sind, alle Testanforderungen zu erfüllen.
2. Männlich oder weiblich, zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICF ≥ 18 Jahre alt.
3. Teilnehmer mit einer histologisch bestätigten Diagnose von NMIBC (Ta, T1 und/oder Tis).
4. Teilnehmer mit Hochrisiko-NMIBC, bei denen innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosisverabreichung eine Zystoskopie, Urinzytologie und Histopathologie diagnostiziert wurde und bei denen die BCG-Behandlung nach einer TURBT-Operation versagt hat oder die sie nicht vertragen, und die nicht für eine radikale Zystektomie geeignet oder bereit sind.
5. BCG-Versagen umfasst BCG-Refraktärität, Wiederauftreten oder Rückfall nach BCG-Behandlung, BCG-Reagibilität und BCG-Intoleranz.
6. Alle Tumoren sollten nach der transurethralen Blasentumorresektion (TURBT) keine sichtbaren Tumoren aufweisen. Wenn die Voraussetzungen für eine Sekundärresektion erfüllt sind, muss eine Sekundärresektion durchgeführt werden. Es wird empfohlen, eine Sekundärresektion durchzuführen, wenn die folgenden Bedingungen erfüllt sind: Die erste TURBT ist unzureichend, in der ersten Resektionsprobe ist kein Muskelgewebe vorhanden (mit Ausnahme von niedriggradigen [Ta G1]-Tumoren und reinen In-situ-Tumoren), Tumoren im T1-Stadium und hochgradige [G3]-Tumoren (ausgenommen reine In-situ-Krebsarten); Es wird empfohlen, die Sekundärresektion 2–6 Wochen nach der ersten Resektion durchzuführen; Teilnehmer, die sich einer Sekundärresektion unterziehen, müssen die Anforderung erfüllen, dass nach der Operation keine sichtbaren Tumoren vorliegen dürfen.
7. Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
8. Erwartetes Überleben ≥3 Monate.

9. Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Behandlung waren ausreichende Hämatologie und terminale Organfunktionen gegeben, z. B. ausreichende Knochenmarkreserven und Organfunktionen:

   • Hämatologie (Behandlung mit hämatopoetischem Wachstumsfaktor oder Bluttransfusion sollte nicht innerhalb von 2 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament erfolgen): ANC≥1,5×10^9/L, PLT-Anzahl ≥75×10^9/L, Hämoglobin (HGB) ≥90 g/L.
   • Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min (basierend auf der Cockcroft-Gault-Gleichung zur Berechnung)
   • Leberfunktion: Gesamtbilirubin im Serum (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, Aspertataminotransferase (AST) und Alanintransaminase (ALT) ≤ 3 × ULN
   • Gerinnungsfunktion: International Normalised Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤1,5×ULN; Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤1,5×ULN
10. Frauen mit Fruchtbarkeit sollten zustimmen, während des Studienzeitraums und innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Studie empfängnisverhütende Maßnahmen (wie Intrauterinpessare (IUPs), Kontrazeptiva oder Kondome) anzuwenden. Innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme in die Studie war der Schwangerschaftstest im Serum oder Urin negativ und es muss sich um eine nicht stillende Patientin handeln. Männer sollten Patienten zustimmen, die während des Studienzeitraums und innerhalb von 6 Monaten nach Ende des Studienzeitraums Verhütungsmaßnahmen anwenden müssen. Hinweis: Eine weibliche Person mit Fruchtbarkeit ist definiert als eine weibliche Person, die nach der Menarche (anhaltende Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten, ohne andere eindeutige Ursache außer der Menopause) keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat und sich keiner Operation unterzogen hat (d. h. bilaterale Ovariektomie, Eileiterresektion und/oder Hysterektomie) oder andere vom Forscher ermittelte Ursachen (z. B. unterentwickelte Müller-Röhren), die zu dauerhafter Unfruchtbarkeit führen.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllen, werden ausgeschlossen:

1. Die Diagnose wird als muskelinvasiver Blasenkrebs (T2-T4) bestätigt.
2. Patienten mit gleichzeitigem Epithelkarzinom der oberen und unteren Harnwege, Lymphknotenmetastasen oder Fernmetastasen.
3. Schwangere und stillende Patientinnen.
4. Sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einer größeren Operation unterziehen oder nach der Aufnahme in die Studie mit der Notwendigkeit einer größeren Operation anstelle einer Diagnose rechnen.
5. Zusätzlich zur sofortigen Instillationstherapie nach einer TURBT-Operation wurden innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments medikamentöse Behandlungen gegen Tumore wie Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie, endokrine Therapie, gezielte Therapie, Immuntherapie usw. durchgeführt (ausgenommen Nitrosoharnstoff, Mitomycin C, orales Fluorouracil, niedermolekulare zielgerichtete Medikamente und traditionelle chinesische Medizin mit Antitumor-Indikationen). Nitrso-Harnstoff oder Mitomycin C sind innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Anwendung des Studienmedikaments erhältlich, und orale Fluorouracil- und niedermolekulare zielgerichtete Arzneimittel sind innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verwendung des Studienmedikaments oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels erhältlich ( was auch immer länger ist). Traditionelle chinesische Medizin mit Antitumor-Indikationen erfolgt innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
6. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments systemische Kortikosteroide (Prednison > 10 mg/Tag oder äquivalente Dosen ähnlicher Arzneimittel) oder andere immunsuppressive Behandlungen erhalten haben; Ausgenommen ist die Verwendung von lokalen, okularen, intraartikulären, intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden zur Behandlung; Kurzfristige Anwendung von Kortikosteroiden zur vorbeugenden Behandlung (z. B. zur Vorbeugung von Kontrastmittelallergien).
7. Einnahme von attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder es wird erwartet, dass während des Studienzeitraums abgeschwächte Lebendimpfstoffe geimpft werden.
8. Teilnehmer, die zuvor eine onkolytische Virustherapie (wie T-vec, T3011 usw.), Gentherapie, Zelltherapie und Tumorimpfstoffe erhalten haben.
9. Die Teilnehmer haben eine Vorgeschichte von Splenektomie oder Organtransplantation.

10. Teilnehmer mit anderen bösartigen Tumoren als der in dieser Studie behandelten Krankheit, mit Ausnahme der folgenden:

    • Bösartige Tumoren, die mindestens mehr als 5 Jahre nach der medikamentösen Behandlung einer Behandlung mit dem Ziel einer Heilung unterzogen wurden, keine bekannten aktiven Erkrankungen aufweisen und ein geringes potenzielles Risiko eines erneuten Auftretens aufweisen;
    • Vollständig behandelter Nicht-Melanom-Hautkrebs oder bösartige sommersprossige Nävi ohne Anzeichen einer Krankheit;
    • In-situ-Krebs mit ausreichender Behandlung und ohne Anzeichen einer Erkrankung.
11. Alle durch vorherige Strahlentherapie, Chemotherapie oder andere Behandlungen verursachten Toxizitäten haben sich auf Grad ≤ 1 (CTCAE 5,0) erholt (mit Ausnahme von Alopezie), einschließlich, aber nicht beschränkt auf Harnwegsinfektionen, Harnwegsreizungen und starke Hämaturie.
12. Verweilender Harnleiterstent oder eine Vorgeschichte von Blasen-Ureter-Refluxerkrankungen.
13. Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzerkrankungen der New York Heart Association (Grad II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb der ersten drei Monate nach der Einschreibung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris.
14. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankungen, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit dem Antiphospholipid-Syndrom, Wagner-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom, Multiple Sklerose , Vaskulitis oder Glomerulonephritis. Mit Ausnahme von Patienten mit Hypothyreose oder Diabetes, die eine gute Kontrolle über alternative Behandlungen haben.
15. Es gibt anhaltende oder aktive Infektionen, und die medikamentöse Behandlung und Kontrolle ist immer noch nicht ideal; Einschließlich, aber nicht beschränkt auf: aktive Lungentuberkulose, nicht negativer AIDS-Virus (HIV)-Antikörper, positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-Virus-Desoxyribonukleinsäure (HBV-DNA)-Menge ≥ der Untergrenze des Labortests im Forschungszentrum , Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV-Ab) positiv und Hepatitis-C-Virus-RNA-Menge ≥ der Untergrenze des Labortests im Forschungszentrum.
16. Teilnehmer, die während des Studienzeitraums eine orale oder intravenöse Anwendung von Anti-Herpesvirus-Medikamenten benötigen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Aciclovir, Valaciclovir, Penciclovir, Famciclovir, Ganciclovir, Foxinkane, Cedofovir usw.) (ausgenommen lokale Anwendung wie z. B. topische Anwendung).
17. Teilnehmer, bei denen in der Vergangenheit allergische Reaktionen auf HSV-1-, IL-12- oder Anti-PD-1-Antikörper und ähnliche biologische Bestandteile aufgetreten sind, oder die bekanntermaßen allergische Reaktionen auf einen Bestandteil von T3011 haben.
18. Fieber über 38,5 °C ohne Angabe von Gründen während des Screening-Zeitraums, der Auswaschphase/Basisperiode oder am Tag der Verabreichung (der Forscher stellt fest, dass durch Tumoren verursachtes Fieber eingeschlossen werden kann) kann nach Einschätzung des Forschers die Teilnahme des Patienten beeinträchtigen \in dieser Studie oder stören Sie die Bewertung der Wirksamkeit.
19. Im Zeitraum einer wiederkehrenden Herpes-simplex-Virusinfektion kommt es zu entsprechenden klinischen Manifestationen wie Lippenherpes, herpetischer Keratitis, herpetischer Dermatitis, Herpes genitalis usw.
20. Teilnehmer, die zuvor eine nichtinfektiöse Pneumonie/interstitielle Pneumonie entwickelt haben oder eine Unverträglichkeit gegenüber Immuntherapeutika haben (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anti-PD-1/PD-L1-Antikörper) (einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Entwicklung immunbedingter unerwünschter Ereignisse ≥ Grad 3 [irAEs]) ) (ausgenommen endokrin bedingte irAEs, die durch eine Hormonersatztherapie stabil kontrolliert werden können).