Studio clinico sull'instillazione intravescicale T3011 per il trattamento di pazienti con NMIBC

Criterio di inclusione:

1. Partecipanti che comprendono e firmano volontariamente l'ICF scritto e sono disposti e in grado di rispettare tutti i requisiti dello studio.
2. Maschio o femmina, di età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF.
3. Partecipanti con diagnosi istologicamente confermata di NMIBC (Ta, T1 e/o Tis).
4. Partecipanti con NMIBC ad alto rischio a cui è stata diagnosticata cistoscopia, citologia urinaria e istopatologia entro 8 settimane prima della somministrazione della prima dose e che hanno fallito o sono intolleranti al trattamento con BCG dopo l'intervento chirurgico TURBT e non sono idonei o disposti a sottoporsi a cistectomia radicale.
5. Il fallimento del BCG include refrattarietà al BCG, recidiva o recidiva dopo il trattamento con BCG, non risposta al BCG e intollerante al BCG.
6. Tutti i tumori non dovrebbero presentare tumori visibili dopo la resezione del tumore della vescica transuretrale (TURBT). Se si soddisfano i requisiti per la resezione secondaria, è necessario eseguire la resezione secondaria. Si raccomanda di eseguire la resezione secondaria se sono soddisfatte le seguenti condizioni: la prima TURBT è insufficiente, non è presente tessuto muscolare nel primo campione di resezione (esclusi tumori a basso grado [Ta G1] e tumori puri in situ), tumori allo stadio T1 e tumori di alto grado [G3] (esclusi i tumori puri in situ); Si consiglia di eseguire la resezione secondaria 2-6 settimane dopo la prima resezione; I partecipanti sottoposti a resezione secondaria devono soddisfare il requisito di assenza di tumori visibili dopo l'intervento chirurgico.
7. Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
8. Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi.

9. Una sufficiente funzionalità ematologica e degli organi terminali è stata soddisfatta entro 4 settimane prima del primo trattamento, ad esempio, con sufficienti riserve di midollo osseo e funzionalità degli organi:

   • Ematologia (il trattamento con il fattore di crescita ematopoietico o la trasfusione di sangue non devono essere somministrati nelle 2 settimane precedenti il ​​trattamento con il farmaco in studio): ANC≥1,5×10^9/L, Conteggio PLT ≥75×10^9/L, emoglobina (HGB) ≥90 g/L.
   • Funzione renale: clearance della creatinina ≥ 60 ml/min (basata sull'equazione di Cockcroft-Gault per il calcolo)
   • Funzionalità epatica: bilirubina totale sierica (TBIL) ≤1,5×ULN, aspertato aminotransferasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤3×ULN
   • Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤1,5×ULN; Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5×ULN
10. Le donne fertili dovrebbero accettare di utilizzare misure contraccettive (come dispositivi intrauterini (IUD), contraccettivi o preservativi) durante il periodo di studio ed entro 6 mesi dalla fine dello studio; Nei 7 giorni precedenti l'arruolamento nello studio, il test di gravidanza sul siero o sulle urine era negativo e doveva trattarsi di una paziente che non allattava; Gli uomini devono accettare che i pazienti debbano utilizzare misure contraccettive durante il periodo di studio ed entro 6 mesi dalla fine del periodo di studio. Nota: Un soggetto femminile fertile è definito come un soggetto femminile che non ha raggiunto uno stato postmenopausale dopo il menarca (amenorrea continua per almeno 12 mesi, senza altra causa chiara oltre alla menopausa) e non ha subito un intervento chirurgico (ad es. ovariectomia bilaterale, resezione delle tube di Falloppio e/o isterectomia) o altre cause determinate dal ricercatore (come tube Mulleriane sottosviluppate) che portano a infertilità permanente.

Criteri di esclusione:

Saranno esclusi i pazienti che soddisfano uno o più dei seguenti criteri:

1. La diagnosi viene confermata come cancro della vescica muscolo-invasivo (T2-T4).
2. Pazienti con carcinoma epiteliale del tratto urinario superiore e inferiore concomitante, metastasi linfonodali o metastasi a distanza.
3. Pazienti di sesso femminile in gravidanza e in allattamento.
4. Sottoporsi a un intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, o anticipare la necessità di un intervento chirurgico importante piuttosto che una diagnosi dopo l'arruolamento nello studio.
5. Oltre alla terapia di instillazione immediata dopo l'intervento chirurgico TURBT, entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio sono stati ricevuti trattamenti farmacologici antitumorali come chemioterapia, radioterapia, terapia biologica, terapia endocrina, terapia mirata, immunoterapia, ecc. (esclusi nitrosourea, mitomicina C, fluorouracile orale, farmaci mirati a piccole molecole e medicina tradizionale cinese con indicazioni antitumorali). La nitrsourea o la mitomicina C si trovano entro 6 settimane prima del primo utilizzo del farmaco in studio, mentre il fluorouracile orale e i farmaci mirati a piccole molecole si trovano entro 2 settimane prima del primo utilizzo del farmaco in studio o entro 5 emivite del farmaco ( qualunque sia il più lungo). La medicina tradizionale cinese con indicazioni antitumorali deve essere somministrata entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
6. Pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi sistemici (prednisone>10 mg/giorno o dosi equivalenti di farmaci simili) o altri trattamenti immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio; Escluso l'uso di corticosteroidi locali, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori per il trattamento; Uso a breve termine di corticosteroidi per il trattamento preventivo (come la prevenzione delle allergie ai mezzi di contrasto).
7. Assunzione di vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, o si prevede che vaccini vivi attenuati verranno vaccinati durante il periodo di studio.
8. Partecipanti che hanno precedentemente ricevuto terapia con virus oncolitici (come T-vec, T3011, ecc.), terapia genica, terapia cellulare e vaccini tumorali.
9. I partecipanti hanno una storia di splenectomia o trapianto di organi.

10. Partecipanti con tumori maligni diversi dalla malattia trattata in questo studio, ad eccezione di quanto segue:

    • I tumori maligni che sono stati sottoposti a trattamento con finalità di guarigione, da almeno più di 5 anni dal trattamento farmacologico, non presentano malattie attive note e presentano un basso rischio potenziale di recidiva;
    • Cancro cutaneo non melanoma completamente trattato o lentiggini maligne come nevi senza evidenza di malattia;
    • Cancro in situ con trattamento sufficiente e nessuna evidenza di malattia.
11. Tutte le tossicità causate da precedente radioterapia, chemioterapia o altri trattamenti sono tornate al Grado ≤ 1 (CTCAE 5.0) (ad eccezione dell'alopecia), incluse ma non limitate a infezioni del tratto urinario, irritazione del tratto urinario ed ematuria macroscopica.
12. Stent ureterale a permanenza o storia di malattia da reflusso ureterale della vescica.
13. Principali malattie cardiovascolari, come la malattia cardiaca della New York Heart Association (grado II o superiore), infarto del miocardio entro i primi tre mesi dall'arruolamento, aritmia instabile o angina instabile.
14. Avere una storia di malattie autoimmuni, incluse ma non limitate a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome antifosfolipidica, granulomatosi di Wagner, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain Barre, sclerosi multipla , vasculite o glomerulonefrite. Ad eccezione dei pazienti con ipotiroidismo o diabete che hanno un buon controllo del trattamento alternativo.
15. Esistono infezioni persistenti o attive e il trattamento e il controllo farmacologico non sono ancora ideali; Inclusi ma non limitati a: tubercolosi polmonare attiva, anticorpi non negativi del virus dell'AIDS (HIV), antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg), quantità di acido desossiribonucleico del virus dell'epatite B (HBV DNA) ≥ limite inferiore del test di laboratorio nel centro di ricerca , anticorpi del virus dell'epatite C (HCV Ab) positivi e quantità di RNA del virus dell'epatite C ≥ al limite inferiore del test di laboratorio nel centro di ricerca.
16. Partecipanti che richiedono l'uso orale o endovenoso di farmaci anti-herpesvirus durante il periodo di studio (inclusi ma non limitati a aciclovir, valaciclovir, penciclovir, famciclovir, ganciclovir, foxinkane, cedofovir, ecc.) (escluso l'uso locale come l'uso topico).
17. Partecipanti con anamnesi di reazioni allergiche agli anticorpi HSV-1, IL-12 o anti PD-1 e componenti biologici simili, o quelli noti per avere reazioni allergiche a qualsiasi componente di T3011.
18. Febbre superiore a 38,5 ℃ senza motivo spiegato durante il periodo di screening, il periodo di washout/periodo di riferimento o il giorno della somministrazione (il ricercatore stabilisce che può essere inclusa la febbre causata da tumori), secondo il giudizio del ricercatore, può influenzare la partecipazione del paziente \in questo studio o interferire con la valutazione dell'efficacia.
19. Nel periodo di infezione ricorrente da virus dell'herpes simplex, si verificano manifestazioni cliniche corrispondenti, come herpes labiale, cheratite erpetica, dermatite erpetica, herpes genitale, ecc.
20. Partecipanti che hanno precedentemente sviluppato polmonite non infettiva/polmonite interstiziale o che sono intolleranti ai farmaci immunoterapici (inclusi ma non limitati agli anticorpi anti PD-1/PD-L1) (inclusi ma non limitati allo sviluppo di eventi avversi correlati al sistema immunitario di grado ≥ 3 [irAE] ) (esclusi gli irAE di natura endocrina che possono essere controllati stabilmente attraverso la terapia ormonale sostitutiva).