Klinická studie T3011 intravezikální instilace pro léčbu pacientů NMIBC

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci, kteří rozumí písemnému ICF a dobrovolně jej podepíší a jsou ochotni a schopni splnit všechny zkušební požadavky.
2. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let v době podpisu ICF.
3. Účastníci s histologicky potvrzenou diagnózou NMIBC (Ta, T1 a/nebo Tis).
4. Účastníci s vysokým rizikem NMIBC, kteří byli diagnostikováni cystoskopií, cytologií moči a histopatologií během 8 týdnů před podáním první dávky a po operaci TURBT selhali nebo netolerovali léčbu BCG a nejsou vhodní nebo ochotní podstoupit radikální cystektomii.
5. Selhání BCG zahrnuje BCG refrakterní, recidivující nebo relabující po léčbě BCG, BCG nereagující a BCG netolerantní.
6. Všechny nádory by po transuretrální resekci tumoru močového měchýře (TURBT) neměly mít žádné viditelné tumory. Pokud jsou splněny požadavky na sekundární resekci, je třeba provést sekundární resekci. Doporučuje se provést sekundární resekci, pokud jsou splněny následující podmínky: první TURBT je nedostatečná, v prvním resekčním vzorku není svalová tkáň (s výjimkou nádorů nízkého stupně [Ta G1] a čistých karcinomů in situ), nádory ve stádiu T1 a nádory vysokého stupně [G3] (s výjimkou čistých rakovin in situ); Sekundární resekce se doporučuje provést 2-6 týdnů po první resekci; Účastníci podstupující sekundární resekci musí splňovat požadavek bez viditelných nádorů po operaci.
7. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
8. Očekávané přežití ≥ 3 měsíce.

9. Dostatečná hematologie a funkce terminálních orgánů byly dosaženy během 4 týdnů před prvním ošetřením, například dostatečné zásoby kostní dřeně a funkce orgánů:

   • Hematologie (léčba hematopoetickým růstovým faktorem nebo krevní transfuze by neměly být podány během 2 týdnů před léčbou hodnoceným lékem): ANC≥1,5×10^9/l, Počet PLT ≥75×10^9/L, Hemoglobin (HGB) ≥90 g/L.
   • Renální funkce: Clearance kreatininu ≥60 ml/min (na základě Cockcroft-Gaultovy rovnice pro výpočet)
   • Funkce jater: Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, Aspertát aminotransferáza (AST) a alanin transamináza (ALT) ≤ 3 × ULN
   • Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5×ULN; Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5×ULN
10. Ženy s plodností by měly souhlasit s používáním antikoncepčních opatření (jako jsou nitroděložní tělíska (IUD), antikoncepce nebo kondomy) během období studie a do 6 měsíců po ukončení studie; Během 7 dnů před zařazením do studie byl těhotenský test v séru nebo moči negativní a musí jít o nekojící pacientku; Muži by měli souhlasit s pacientkami, které musí používat antikoncepční opatření během období studie a do 6 měsíců po skončení období studie. Poznámka: Žena s plodností je definována jako žena, která nedosáhla postmenopauzálního stavu po menarche (nepřetržitá amenorea po dobu alespoň 12 měsíců, bez jiné jasné příčiny než menopauza) a neprodělala operaci (tj. bilaterální ovariektomie, resekce vejcovodů a/nebo hysterektomie) nebo jiné příčiny stanovené výzkumníkem (jako jsou nedostatečně vyvinuté Mullerovy trubice) vedoucí k trvalé neplodnosti.

Kritéria vyloučení:

Pacienti splňující jedno nebo více z následujících kritérií budou vyloučeni:

1. Diagnóza je potvrzena jako svalový invazivní karcinom močového měchýře (T2-T4).
2. Pacienti se současným epiteliálním karcinomem horních a dolních močových cest, metastázami do lymfatických uzlin nebo vzdálenými metastázami.
3. Těhotné a kojící pacientky.
4. Provedení velkého chirurgického zákroku během 4 týdnů před první dávkou studovaného léčiva nebo předvídání potřeby většího chirurgického zákroku spíše než stanovení diagnózy po zařazení do studie.
5. Kromě okamžité instilační terapie po operaci TURBT byly během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku podány protinádorové léky, jako je chemoterapie, radiační terapie, biologická terapie, endokrinní terapie, cílená terapie, imunoterapie atd. (s výjimkou nitrosomočoviny, mitomycinu C, perorálního fluorouracilu, malých molekul cílených léků a tradiční čínské medicíny s protinádorovými indikacemi). Nitrso urea nebo mitomycin C je do 6 týdnů před prvním použitím studovaného léčiva a perorální fluorouracil a léčiva cílená na malé molekuly jsou do 2 týdnů před prvním použitím studovaného léčiva nebo do 5 poločasů léčiva ( podle toho, co je delší). Tradiční čínská medicína s protinádorovými indikacemi je do 2 týdnů před první dávkou studovaného léku.
6. Pacienti, kteří dostávali systémové kortikosteroidy (prednison >10 mg/den nebo ekvivalentní dávky podobných léků) nebo jinou imunosupresivní léčbu během 14 dnů před první dávkou studovaného léku; S výjimkou použití lokálních, očních, intraartikulárních, intranazálních a inhalačních kortikosteroidů k ​​léčbě; Krátkodobé užívání kortikosteroidů k ​​preventivní léčbě (jako je prevence alergií na kontrastní látky).
7. Užívání živých oslabených vakcín během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku nebo se očekává, že živé oslabené vakcíny budou očkovány během období studie.
8. Účastníci, kteří dříve podstoupili onkolytickou virovou terapii (jako T-vec, T3011 atd.), genovou terapii, buněčnou terapii a vakcíny proti nádorům.
9. Účastníci mají v anamnéze splenektomii nebo transplantaci orgánů.

10. Účastníci s maligními nádory jinými než onemocněním léčeným v této studii, s výjimkou následujících:

    • Zhoubné nádory, které prošly léčbou s cílem vyléčit alespoň 5 let od medikamentózní léčby, nemají známá aktivní onemocnění a mají nízké potenciální riziko recidivy;
    • Plně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo maligní pihovité névy bez známek onemocnění;
    • Rakovina in situ s dostatečnou léčbou a bez známek onemocnění.
11. Všechny toxicity způsobené předchozí radioterapií, chemoterapií nebo jinou léčbou se upravily na stupeň ≤1 (CTCAE 5.0) (kromě alopecie), včetně, ale bez omezení, infekce močových cest, podráždění močových cest a velké hematurie.
12. Zavedený ureterální stent nebo s anamnézou refluxní choroby močového měchýře.
13. Závažná kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční choroba New York Heart Association (stupeň II nebo vyšší), infarkt myokardu během prvních tří měsíců od zařazení do studie, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris.
14. Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně, ale bez omezení na uvedené, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wagnerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, syndrom Guillain Barre, roztroušená skleróza vaskulitida nebo glomerulonefritida. S výjimkou pacientů s hypotyreózou nebo diabetem, kteří mají dobrou kontrolu nad alternativní léčbou.
15. Existují přetrvávající nebo aktivní infekce a léčba a kontrola drogami stále nejsou ideální; Zahrnuje mimo jiné: aktivní plicní tuberkulózu, negativní protilátky proti viru AIDS (HIV), pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), množství deoxyribonukleové kyseliny viru hepatitidy B (HBV DNA) ≥ spodní hranice laboratorního testu ve výzkumném centru , pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV Ab) a množství RNA viru hepatitidy C ≥ spodní hranice laboratorního testu ve výzkumném centru.
16. Účastníci, kteří během období studie vyžadují perorální nebo intravenózní užívání léků proti herpesvirům (včetně, ale bez omezení na acyklovir, valaciklovir, penciklovir, famciklovir, ganciklovir, foxinkane, cedofovir atd.) (s výjimkou místního použití, jako je místní použití).
17. Účastníci s anamnézou alergických reakcí na protilátky HSV-1, IL-12 nebo anti PD-1 a podobné biologické složky nebo ti, o kterých je známo, že mají alergické reakce na jakoukoli složku T3011.
18. Horečka nad 38,5 ℃ bez vysvětlení během období screeningu, vymývacího období/základního období nebo v den podání (výzkumník určí, že může být zahrnuta horečka způsobená nádory), podle úsudku výzkumníka, může ovlivnit účast pacienta \v této studii nebo zasahovat do hodnocení účinnosti.
19. V období recidivující infekce virem herpes simplex dochází k odpovídajícím klinickým projevům, jako je herpes na rtech, herpetická keratitida, herpetická dermatitida, genitální herpes atd.
20. Účastníci, u kterých se dříve vyvinula neinfekční pneumonie/intersticiální pneumonie nebo kteří netolerují imunoterapeutická léčiva (včetně, ale bez omezení na protilátky proti PD-1/PD-L1) (včetně, ale bez omezení na rozvoj imunitních nežádoucích účinků ≥ 3. stupně [irAE] ) (s výjimkou endokrinních souvisejících irAE, které lze stabilně kontrolovat pomocí hormonální substituční terapie).