Klinisk studie av T3011 intravesikal instillation för behandling av NMIBC-patienter

Inklusionskriterier:

1. Deltagare som förstår och frivilligt undertecknar den skriftliga ICF, och som är villiga och kan uppfylla alla provkrav.
2. Man eller kvinna, ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av ICF.
3. Deltagare med en histologiskt bekräftad diagnos av NMIBC (Ta, T1 och/eller Tis).
4. Deltagare med högrisk-NMIBC som har diagnostiserats med cystoskopi, urincytologi och histopatologi inom 8 veckor före den första dosen och som har misslyckats eller intoleranta mot BCG-behandling efter TURBT-operation, och som inte är lämpliga eller villiga att genomgå radikal cystektomi.
5. BCG-fel inkluderar BCG-refraktär, återfall eller skov efter BCG-behandling, BCG svarar inte och BCG-intolerant.
6. Alla tumörer bör inte ha några synliga tumörer efter transuretral blåstumörresektion (TURBT). Om kraven för sekundär resektion uppfylls, måste sekundär resektion göras. Det rekommenderas att utföra sekundär resektion om följande villkor är uppfyllda: den första TURBT är otillräcklig, det finns ingen muskelvävnad i det första resektionsprovet (exklusive låggradiga [Ta G1]-tumörer och rena in situ-cancer), tumörer i T1-stadiet , och höggradiga [G3]-tumörer (exklusive rena in situ-cancer); Sekundär resektion rekommenderas att utföras 2-6 veckor efter den första resektionen; Deltagare som genomgår sekundär resektion måste uppfylla kravet på inga synliga tumörer efter operationen.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatuspoäng på 0 eller 1.
8. Förväntad överlevnad ≥3 månader.

9. Tillräcklig hematologi och terminal organfunktion uppnåddes inom 4 veckor före den första behandlingen, till exempel med tillräckliga benmärgsreserver och organfunktion:

   • Hematologi (behandling av hematopoetisk tillväxtfaktor eller blodtransfusion ska inte ges inom 2 veckor före behandling av studieläkemedlet): ANC≥1,5×10^9/L, PLT-antal ≥75×10^9/L, Hemoglobin (HGB) ≥90 g/L.
   • Njurfunktion: Kreatininclearance ≥60 ml/min (baserat på Cockcroft-Gaults ekvation för beräkning)
   • Leverfunktion: Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5×ULN, Aspertate aminotransferas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤3×ULN
   • Koagulationsfunktion: Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5×ULN; Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5×ULN
10. Kvinnor med fertilitet bör gå med på att använda preventivmedel (såsom intrauterina anordningar (IUD), preventivmedel eller kondomer) under studieperioden och inom 6 månader efter studiens slut; Inom 7 dagar före inskrivningen i studien var serum- eller uringraviditetstestet negativt och måste vara en icke ammande patient; Män bör gå med på att patienter måste använda preventivmedel under studieperioden och inom 6 månader efter studieperiodens slut. Obs: En kvinnlig patient med fertilitet definieras som en kvinnlig patient som inte har nått ett postmenopausalt tillstånd efter menarche (kontinuerlig amenorré i minst 12 månader, utan någon annan tydlig orsak än klimakteriet), och som inte har genomgått kirurgi (d.v.s. bilateral ovariektomi, resektion av äggledare och/eller hysterektomi) eller andra orsaker som fastställts av forskaren (såsom underutvecklade Mullerianrör) som leder till permanent infertilitet.

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller ett eller flera av följande kriterier kommer att exkluderas:

1. Diagnosen bekräftas som muskelinvasiv blåscancer (T2-T4).
2. Patienter med samtidig epitelkarcinom i övre och nedre urinvägarna, lymfkörtelmetastaser eller fjärrmetastaser.
3. Gravida och ammande kvinnliga patienter.
4. Genomföra en större operation inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet, eller förutse behovet av en större operation snarare än diagnos efter att ha registrerat studien.
5. Förutom omedelbar instillationsterapi efter TURBT-kirurgi har antitumörläkemedelsbehandlingar såsom kemoterapi, strålbehandling, biologisk terapi, endokrin terapi, riktad terapi, immunterapi etc. erhållits inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet (exklusive nitrosourea, mitomycin C, oral fluorouracil, småmolekylära läkemedel och traditionell kinesisk medicin med antitumörindikationer). Nitrsourea eller mitomycin C är inom 6 veckor före den första användningen av studieläkemedlet, och orala fluorouracil- och småmolekylära läkemedel är inom 2 veckor före den första användningen av studieläkemedlet eller inom 5 halveringstider av läkemedlet ( beroende på vilket som är längst). Traditionell kinesisk medicin med antitumörindikationer är inom 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet.
6. Patienter som har fått systemiska kortikosteroider (prednison >10 mg/dag eller motsvarande doser av liknande läkemedel) eller andra immunsuppressiva behandlingar inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet; Exklusive användning av lokala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalerade kortikosteroider för behandling; Korttidsanvändning av kortikosteroider för förebyggande behandling (såsom förebyggande av kontrastmedelsallergi).
7. Att ta levande försvagade vacciner inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet, eller det förväntas att levande försvagade vacciner kommer att vaccineras under studieperioden.
8. Deltagare som tidigare har fått onkolytisk virusterapi (som T-vec, T3011 etc.), genterapi, cellterapi och tumörvaccin.
9. Deltagarna har en historia av splenektomi eller organtransplantation.

10. Deltagare med andra maligna tumörer än den sjukdom som behandlades i denna studie, med undantag för följande:

    • Maligna tumörer som har genomgått behandling i syfte att bota, minst mer än 5 år från läkemedelsbehandlingen, har inga kända aktiva sjukdomar och har en låg potentiell risk för återfall;
    • Fullständigt behandlad icke-melanom hudcancer eller maligna fräknar som nevi utan tecken på sjukdom;
    • In situ cancer med tillräcklig behandling och inga tecken på sjukdom.
11. All toxicitet orsakad av tidigare strålbehandling, kemoterapi eller andra behandlingar har återhämtat sig till Grad ≤1 (CTCAE 5.0) (förutom alopeci), inklusive men inte begränsat till urinvägsinfektion, urinvägsirritation och kraftig hematuri.
12. Innestående ureteral stent eller med en historia av urinblåsans ureteral refluxsjukdom.
13. Stora hjärt-kärlsjukdomar, såsom New York Heart Association hjärtsjukdom (grad II eller högre), hjärtinfarkt inom de första tre månaderna efter inskrivningen, instabil arytmi eller instabil angina.
14. Har en historia av autoimmuna sjukdomar, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wagners granulomatos, Sjögrens multipelsyndrom, Sjögrens syndrom, Guillains multipelsyndrom vaskulit eller glomerulonefrit. Förutom patienter med hypotyreos eller diabetes som har bra koll på alternativ behandling.
15. Ihållande eller aktiva infektioner finns, och läkemedelsbehandling och kontroll är fortfarande inte idealiska; Inklusive men inte begränsat till: aktiv lungtuberkulos, icke-negativ AIDS-virus (HIV) antikropp, positivt hepatit B ytantigen (HBsAg), mängd hepatit B virus deoxiribonukleinsyra (HBV DNA) ≥ den nedre gränsen för laboratorietestet i forskningscentret , hepatit C virus antikropp (HCV Ab) positiv och hepatit C virus RNA kvantitet ≥ den nedre gränsen för laboratorietestet i forskningscentret.
16. Deltagare som behöver oral eller intravenös användning av läkemedel mot herpesvirus under studieperioden (inklusive men inte begränsat till acyklovir, valaciklovir, penciklovir, famciklovir, ganciklovir, foxinkane, cedofovir, etc.) (exklusive lokal användning såsom lokal användning).
17. Deltagare med en historia av allergiska reaktioner mot HSV-1, IL-12 eller anti PD-1 antikroppar och liknande biologiska komponenter, eller de som är kända för att ha allergiska reaktioner mot någon komponent i T3011.
18. Feber över 38,5 ℃ utan förklarad anledning under screeningsperioden, uttvättningsperioden/baslinjeperioden eller på administreringsdagen (forskaren fastställer att feber orsakad av tumörer kan inkluderas), enligt forskarens bedömning, kan påverka patientens deltagande \i denna prövning eller störa utvärderingen av effektiviteten.
19. Under perioden med återkommande herpes simplex-virusinfektion finns det motsvarande kliniska manifestationer, såsom läppherpes, herpetisk keratit, herpetisk dermatit, genital herpes, etc.
20. Deltagare som tidigare har utvecklat icke-infektiös lunginflammation/interstitiell lunginflammation eller är intoleranta mot immunterapiläkemedel (inklusive men inte begränsat till anti PD-1/PD-L1 antikroppar) (inklusive men inte begränsat till att utveckla ≥ grad 3 immunrelaterade biverkningar [irAEs] ) (exklusive endokrina relaterade irAE som kan kontrolleras stabilt genom hormonersättningsterapi).