Bezpieczeństwo i skuteczność PRG-1801 w leczeniu opornego na leczenie toczniowego zapalenia nerek i chorób związanych z IgG4

Kryteria przyjęcia:

A. Wiek ≥ 18 lat; B. Jeśli zajęte są nerki, oszacuj współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) na ≥ 15 ml/minutę/1,73 m2;

C. Poniższe wartości badań w okresie 3 dni przed pobraniem komórek jednojądrzastych spełniają następujące normy:

1. Bezwzględna liczba limfocytów: ≥ 0,5 × 10 ^ 9/L [Dozwolone jest stosowanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G CSF), ale pacjenci nie mogą otrzymywać tego leczenia wspomagającego w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym okresu przesiewowego];
2. Bezwzględna liczba neutrofilów: ≥ 1,0 × 10 ^ 9/L [Dozwolone jest stosowanie czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), ale pacjenci nie mogą otrzymywać tego leczenia wspomagającego w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym okresu przesiewowego];
3. Płytki krwi: Liczba płytek krwi u pacjenta ≥ 50 × 10 ^ 9/l (pacjenci nie mogą otrzymywać wsparcia w postaci transfuzji krwi w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym w okresie przesiewowym);
4. Hemoglobina: ≥ 8,0 g/dl (co pozwala na zastosowanie rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny) [pacjenci nie otrzymali wlewu krwinek czerwonych (RBC) w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym okresu przesiewowego];
5. Współczynnik klirensu kreatyniny: (CrCl) lub współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) (wzór Cockcrofta-Gaulta) ≥ 30 ml/min;
6. Bilirubina całkowita (w surowicy): Bilirubina całkowita (w surowicy) ≤ 1,5 × GGN; Stężenie bilirubiny we krwi >1,5 × Gilberta z ULN można włączyć do badania za zgodą sponsora AST i ALT: ≤ 3,0 × ULN;
7. Czas protrombinowy w osoczu (PT), międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR), częściowy czas protrombinowy (APTT): PT ≤ 1,5 × ULN, APTT ≤ 1,5 × ULN, INR ≤ 1,5 × ULN Gotowość do podpisania formularza świadomej zgody.
8. Płodni mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji od chwili podpisania świadomej zgody do 1 roku po zastosowaniu badanego leku. Testy ciążowe z krwi u kobiet w wieku rozrodczym w momencie badania przesiewowego i przed wlewem komórek muszą dać wynik negatywny.

9. Pacjenci lub ich opiekunowie wyrażają zgodę na udział w badaniu klinicznym i podpisują świadomą zgodę, wskazując, że rozumieją cel i przebieg badania klinicznego oraz wyrażają chęć wzięcia udziału w badaniu.

   • dla ogniotrwałego LN

A. Zgodnie z kryteriami Amerykańskiego Towarzystwa Reumatologicznego (ACR) z 2019 r., zdiagnozowano toczeń rumieniowaty układowy w ciągu 6 miesięcy przed infuzją, potwierdzony biopsją tkanki nerkowej zgodnie z Międzynarodowym Towarzystwem Nefrologii (ISN)/Towarzystwem Nefrologii (RPS) z 2003 r. ) kryteria takie jak aktywne, proliferacyjne toczniowe zapalenie nerek (LN), typ III lub IV lub typ III/IV w połączeniu z typem V lub typem V. i otrzymali standardowe leczenie, które jest nieskuteczne lub powoduje nawrót po remisji choroby.

B. Dodatnie przeciwciała przeciwjądrowe (ANA) i/lub przeciwciała anty-dsDNA w okresie przesiewowym.

C. Wynik wskaźnika aktywności choroby SLE (SLEDAI-2000) w okresie przesiewowym wynosi ≥ 8. Wynik kliniczny SLEDAI-2000 ≥ 6 punktów, ale można wybrać niski wynik dodatni dopełniacza i/lub anty ds-DNA.

-dla opornych na leczenie IgG4-RD

A. Według kryteriów ACR/EULAR 2019, zdiagnozowano IgG4-RD; B. Objawy kliniczne były nawracające lub oporne na leczenie IgG4-RD; C. Wskaźnik odpowiedzi IgG4-RD (RI) ≥2, choroba jest w fazie aktywnej; D. spełniają fenotyp kliniczny Mikulitz/układowy

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów powinni zostać wykluczeni z tego badania:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
2. Historia nowotworów złośliwych w ciągu 5 lat (① W badaniu tym mogą brać udział pacjentki z rakiem szyjki macicy in situ, które zostały całkowicie usunięte i nie doświadczyły nawrotu ani przerzutów przez co najmniej 3 lata). ② W badaniu mogą brać udział osoby z rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym, które zostały całkowicie usunięte i nie wystąpiły nawroty od co najmniej 3 lat); (①Rak in situ szyjki macicy, który był leczony leczniczo przez ponad 12 miesięcy przed badania przesiewowe, ②Rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, który był leczony terapeutycznie, ③ Rak prostaty, który był leczony radykalną prostatektomią lub radioterapią przez ponad 3 lata przed badaniem przesiewowym, nie ma znanego wznowy i obecnie nie jest leczony; ④przeszedłeś operację z powodu raka tarczycy i nie masz dowodów na aktywną chorobę）;
3. otrzymywał jakąkolwiek terapię biologiczną zmniejszającą liczbę limfocytów B (na przykład rytuksymab, ocrelizumab, obinutuzumab, ofatumumab, inebilizumab itp.) w ciągu 6 miesięcy przed ponownym wlewem CAR-T, chyba że wykazano regenerację komórek B;
4. otrzymywał leczenie immunosupresyjne w ciągu 3 dni przed reinfuzją CAR-T lub ogólnoustrojową terapię kortykosteroidami (>10 mg/dobę prednizonu lub równoważne dawki innych kortykosteroidów) w ciągu 3 dni przed reinfuzją CAR-T;
5. Otrzymano żywą szczepionkę lub żywe terapeutyczne choroby weneryczne w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym;
6. Obecność przewlekłego i aktywnego wirusowego zapalenia wątroby typu B (z wyjątkiem badania DNA HBV poniżej 500IU/ml), wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV), zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub zakażenia kiłą;
7. Z aktywną infekcją wymagającą dożylnych antybiotyków lub hospitalizacji;
8. Wyraźne dowody choroby sercowo-naczyniowej: N-końcowy peptyd natriuretyczny typu B (NT proBNP) > 8500 ng/l; B. New York Heart Association (NYHA) klasyfikuje niewydolność serca jako IV stopnia; C. Pacjenci, którzy byli hospitalizowani z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem leku lub pacjenci, którzy przeszli przezskórną interwencję kardiologiczną i wszczepili ostatni stent w ciągu 6 miesięcy lub wszczepili bajpas aortalno-wieńcowy w ciągu 6 miesięcy;
9. Osoby, u których stwierdzono alergię, nadwrażliwość, nietolerancję lub przeciwwskazania do jakiegokolwiek składnika PRG-1801 lub leków, które mogą zostać użyte w badaniu, w tym fludarabiny, cyklofosfamidu, tolumabu lub albuminy, lub które miały wcześniej ciężką reakcję alergiczną ;
10. Pacjenci z innymi schorzeniami, uznanymi przez badacza za niekwalifikujące się do usunięcia limfocytów lub wlewu komórek, lub z innych powodów niekwalifikujących się do udziału w badaniu.