Bezpečnost a účinnost PRG-1801 pro refrakterní lupus nefritidu a onemocnění související s IgG4

Kritéria pro zařazení:

A. Věk ≥ 18 let; B. Pokud jsou postiženy ledviny, odhadněte rychlost glomerulární filtrace (eGFR) na ≥ 15 ml/min/1,73 m2;

C. Následující testovací hodnoty během 3 dnů před odběrem mononukleárních buněk splňují následující normy:

1. Absolutní počet lymfocytů: ≥ 0,5 × 10 ^ 9/l [Použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G CSF) je povoleno, ale subjektům není povoleno podstoupit tuto podpůrnou léčbu během 7 dnů před laboratorním vyšetřením ve screeningovém období];
2. Absolutní počet neutrofilů: ≥ 1,0 × 10 ^ 9/l [Použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) je povoleno, ale subjektům není povoleno podstoupit tuto podpůrnou léčbu během 7 dnů před laboratorním vyšetřením v období screeningu];
3. Krevní destičky: Počet krevních destiček u subjektu ≥ 50 × 10 ^ 9/l (subjektům není povolena podpora krevní transfuze během 7 dnů před laboratorním vyšetřením v období screeningu);
4. Hemoglobin: ≥ 8,0 g/dl (umožňující použití rekombinantního lidského erytropoetinu) [jedinci nedostali infuzi červených krvinek (RBC) během 7 dnů před laboratorním vyšetřením v rámci screeningového období];
5. Rychlost clearance kreatininu: (CrCl) nebo rychlost glomerulární filtrace (GFR) (Cockcroft Gaultův vzorec) ≥ 30 ml/min;
6. Celkový bilirubin (sérum): Celkový bilirubin (sérum) ≤ 1,5 × ULN; Krevní bilirubin > 1,5 × Gilbert subjekty z ULN mohou být zapsány se souhlasem sponzora AST a ALT: ≤ 3,0 × ULN;
7. Plazmatický protrombinový čas (PT), mezinárodní standardizovaný poměr (INR), parciální protrombinový čas (APTT): PT ≤ 1,5 × ULN, APTT ≤ 1,5 × ULN, INR ≤ 1,5 × ULN Ochota podepsat informovaný souhlas.
8. Plodní muži a ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce od okamžiku, kdy podepíší informovaný souhlas, a do 1 roku po užití studovaného léku. Krevní těhotenské testy u žen v reprodukčním věku v době screeningu a před infuzí buněk musí být negativní.

9. Pacienti nebo jejich opatrovníci souhlasí s účastí na klinické studii a podepisují informovaný souhlas, čímž dávají najevo, že rozumí účelu a postupu klinické studie a jsou ochotni se studie zúčastnit.

   • pro žáruvzdorné LN

A. Podle kritérií Americké revmatologické společnosti (ACR) z roku 2019, diagnostikovaný systémový lupus erythematodes do 6 měsíců před infuzí, potvrzený biopsií renální tkáně podle Mezinárodní nefrologické společnosti (ISN)/Společnosti nefropatologie (RPS) z roku 2003 ) kritéria jako aktivní, proliferativní lupus nefritida (LN), typ III nebo IV nebo typ III/IV v kombinaci s typem V nebo typem V. A podstoupili standardní léčbu, která je neúčinná nebo po remisi onemocnění recidivuje.

B. Pozitivní antinukleární protilátky (ANA) a/nebo anti-dsDNA protilátky během období screeningu.

C. Skóre SLE Disease Activity Index (SLEDAI-2000) během období screeningu je ≥ 8. Klinické skóre SLEDAI-2000 ≥ 6 bodů, ale lze zvolit nízkou pozitivitu komplementu a/nebo anti ds-DNA.

-pro refrakterní IgG4-RD

A. Podle kritérií ACR/EULAR 2019 s diagnózou IgG4-RD; B. Klinické projevy byly recidivující nebo refrakterní IgG4-RD; C. IgG4-RD response index (RI) ≥2, onemocnění je v aktivní fázi; D. splňují klinický fenotyp Mikulitz/systémový

Kritéria vyloučení:

Subjekty, které splňují kterékoli z následujících kritérií, by měly být z této studie vyloučeny:

1. Těhotné nebo kojící ženy;
2. Zhoubné nádory v anamnéze do 5 let (① subjekty s cervikálním karcinomem in situ, kteří byli kompletně odstraněni a nezaznamenali recidivu nebo metastázy po dobu alespoň 3 let, se mohou této studie zúčastnit. ② této studie se mohou zúčastnit subjekty s bazocelulárním nebo spinocelulárním karcinomem, které byly kompletně odstraněny a nezaznamenali recidivu po dobu alespoň 3 let);（①Carcinoma in situ děložního čípku, který podstoupil kurativní léčbu po dobu delší než 12 měsíců před screening, ②Bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže, který byl terapeuticky léčen, ③ Karcinom prostaty, který byl léčen radikální prostatektomií nebo léčebnou radiační terapií déle než 3 roky před screeningem, nemá žádnou známou recidivu a v současné době není léčen； ④prodělali jste operaci rakoviny štítné žlázy a nemáte známky aktivního onemocnění）;
3. podstoupil jakoukoli biologickou léčbu deplece B-buněk (například rituximab, ocrelizumab, obinutuzumab, ofatumumab, inebilizumab atd.) během 6 měsíců před reinfuzí CAR-T, pokud nebylo prokázáno zotavení B-buněk;
4. Přijatá imunosupresivní léčba během 3 dnů před reinfuzí CAR-T nebo léčba systémovými kortikosteroidy (>10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentních dávek jiných kortikosteroidů) během 3 dnů před reinfuzí CAR-T;
5. Obdrželi živou vakcínu nebo živý terapeutický STDS během 2 týdnů před screeningem;
6. Přítomnost chronické a aktivní hepatitidy B (s výjimkou testování HBV DNA pod 500 IU/ml), hepatitidy C (HCV), infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo infekce syfilisem;
7. S aktivní infekcí, která vyžaduje intravenózní antibiotika nebo hospitalizaci;
8. Zřejmý důkaz kardiovaskulárního onemocnění takto: N-terminální natriuretický peptid typu B (NT proBNP) > 8500 ng/l; b. New York Heart Association (NYHA) klasifikuje srdeční selhání jako stupeň IV; C. Pacienti, kteří byli hospitalizováni pro nestabilní anginu pectoris nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před prvním podáním, nebo pacienti, kteří podstoupili perkutánní srdeční intervenci a dostali poslední zavedení stentu během 6 měsíců nebo aortokoronární bypass během 6 měsíců;
9. Lidé, kteří mají známou alergii, přecitlivělost, intoleranci nebo kontraindikaci na kteroukoli složku PRG-1801 nebo léky, které mohou být použity ve studii, včetně fludarabinu, cyklofosfamidu, tolumabu nebo albuminu, nebo kteří měli předchozí závažnou alergickou reakci ;
10. Pacienti s jinými stavy, které zkoušející určil jako nevhodné pro clearance lymfocytů nebo buněčnou infuzi, nebo kteří jsou jinak nevhodní pro účast ve studii.