Navitoclax i Vistusertib w leczeniu pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca i innymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• FAZA 1 SZCZEGÓLNE KRYTERIA KWALIFIKOWALNOŚCI
• Pacjenci muszą mieć potwierdzoną histologicznie lub cytologicznie nowotwór złośliwy z przerzutami lub nieoperacyjny, w przypadku którego standardowe środki lecznicze lub paliatywne nie istnieją lub są już nieskuteczne
• SZCZEGÓLNE KRYTERIA KWALIFIKACYJNE DO ETAPU 2
• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie drobnokomórkowego raka płuca, u którego doszło do nawrotu lub progresji choroby po >= 1 wcześniejszej terapii, z których jedna musiała być dubletem platyny; potwierdzenie patologii musi być wykonane w Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center (SKCCC) lub w lokalnym ośrodku uczestniczącym
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm (>= 2 cm ) na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej lub >= 10 mm (>= 1 cm) za pomocą tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego
• Pacjenci muszą wyrazić chęć poddania się 2 zestawom biopsji gruboigłowej (przed leczeniem i w trakcie leczenia), jeśli występują zmiany nadające się do biopsji; w przypadku progresji wymagana będzie opcjonalna biopsja gruboigłowa
• OGÓLNE KRYTERIA KWALIFIKACYJNE
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (Karnofsky >= 70%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl
• Płytki >= 100 000/ml
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT), czas protrombinowy (PT) =< 1,2 x górna granica normy (GGN)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN (pacjenci z zespołem Gilberta mogą mieć stężenie bilirubiny w surowicy > 1,5 GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x ULN w placówce, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub =< 5 x ULN w obecności przerzutów do wątroby
• Kreatynina =< 1,5 x GGN i jednocześnie klirens kreatyniny (CrCl) >= 50 ml/min/1,73 m^2 dla pacjentów z kreatyniną (Cr) > 1,5 x GGN
• Białkomocz < 1+ w teście paskowym (jeśli 2+ w pierwszym teście, powtórz test >= 24 godziny później)
• Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w wywiadzie muszą posiadać udokumentowaną stabilizację lub poprawę stanu na podstawie obrazowania mózgu przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu ostatecznego leczenia i w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, poza lub na stabilna dawka kortykosteroidów
• Pacjenci muszą mieć ukończoną chemioterapię, terapię biologiczną lub radioterapię >= 3 tygodnie przed włączeniem do badania
• Pacjenci musieli wyzdrowieć do =< stopnia 1 działań niepożądanych lub do =< stopnia 2 łysienia i neuropatii czuciowej z powodu wcześniejszego leczenia
• Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Pacjenci muszą być w stanie połykać tabletki

• Wpływ navitoclaxu i vitusertib na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed przystąpieniem do badania, przez cały czas trwania badania i do 90 dni po zakończeniu terapii; w przypadku kobiet powinno to obejmować jedną wysoce skuteczną metodę antykoncepcji i jedną mechaniczną metodę antykoncepcji, jak określono poniżej

  • Do wysoce skutecznych metod należą:

    • Całkowita abstynencja od stosunków płciowych (minimum jeden pełny cykl menstruacyjny przed podaniem badanego leku);
    • Partner po wazektomii;
    • Wstrzyknięcie depot octanu medroksyprogesteronu;
    • Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) z opaską miedzianą;
    • Obustronne podwiązanie jajowodów;

  • Metody barierowe obejmują:

    • Prezerwatywa;
    • Czapka okluzyjna (np. kapturki dopochwowe lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym
  • Uwaga: stosowanie innych doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji nie może być uznane za wysoce skuteczne, ponieważ obecnie nie wiadomo, czy wistusertib może zmniejszać ich skuteczność; okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
  • Dodatkowo mężczyźni (w tym ci, którzy przeszli wazektomię), których partnerki są w ciąży lub mogą być w ciąży, muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatyw na czas trwania badania i przez 90 dni po zakończeniu terapii
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. Kobiety zostaną uznane za niemające zdolności do zajścia w ciążę, jeśli są chirurgicznie bezpłodne (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia) i (lub) po menopauzie (brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy)
• Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, w czasie trwania udziału w badaniu oraz przez 90 dni po zakończeniu podawania navitoclaxu i/lub wistusertybu

Kryteria wyłączenia:

• SZCZEGÓLNE KRYTERIA WYKLUCZENIA DLA FAZY 2
• Wcześniejsze leczenie TORC1, podwójnym inhibitorem TORC1/2 lub inhibitorem BCL-2/xL
• Pacjenci z czynnymi nowotworami złośliwymi innymi niż DRP lub pacjenci z wcześniej leczonym nowotworem złośliwym z wysokim ryzykiem nawrotu w okresie badania, z wyjątkiem zlokalizowanego raka płaskonabłonkowego lub podstawnokomórkowego skóry
• FAZA 1 I OGÓLNE KRYTERIA WYKLUCZENIA
• Duża operacja w ciągu 21 dni od rozpoczęcia leczenia protokołowego
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do navitoclax lub vistusertib

• Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe są wykluczeni ze względu na ryzyko trombocytopenii podczas stosowania navitoclaksu

  • Wykluczone czynniki obejmują heparynę lub heparynę drobnocząsteczkową, warfarynę, klopidogrel, ibuprofen i inne niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), tirofiban i inne antykoagulanty, leki lub suplementy ziołowe wpływające na czynność płytek krwi
  • Dozwolone jest podawanie heparyny w celu utrzymania drożności linii infuzyjnych podmiotu; dozwolone są leki przeciwzakrzepowe o małej dawce stosowane w celu utrzymania drożności centralnego cewnika dożylnego
  • Aspiryna nie będzie dozwolona w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką navitoclaxu lub podczas podawania navitoclaxu; jednak osoby, które wcześniej otrzymywały terapię aspiryną w celu zapobiegania zakrzepicy, mogą wznowić stosowanie małej dawki (tj. maksymalnie 100 mg raz dziennie [QD]) aspiryny, jeśli liczba płytek krwi jest stabilna (>= 50 000/mm3) przez 6 tygodni podawania navitoclaksu
  • Wszystkie decyzje dotyczące leczenia aspiryną będą podejmowane przez badacza w porozumieniu z monitorem medycznym
• Pacjenci ze stanem chorobowym predysponującym do krwawienia lub obecnie wykazujący objawy klinicznie istotnego krwawienia
• Pacjenci z niedawną historią krwawień związanych z małopłytkowością niezwiązanych z chemioterapią w ciągu 1 roku przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Pacjenci z istotnymi chorobami układu krążenia lub zabiegami w ciągu ostatnich 6 miesięcy (np. zawał mięśnia sercowego [MI], pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka, stent naczyniowy, dławica piersiowa, komorowe zaburzenia rytmu wymagające ciągłego leczenia, zastoinowa niewydolność serca). stopień asocjacyjny [NYHA] >= 2, zdarzenie zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe)

• Którekolwiek z poniższych kryteriów sercowych:

  • Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc przy użyciu wzoru Fridericii [QTcF]) > 470 ms uzyskany z 3 elektrokardiogramów
  • Wrodzona lub rodzinna historia zespołu długiego lub krótkiego odstępu QT, zespołu Brugadów, znanego wywiadu wydłużenia odstępu QTc lub torsades de pointes w ciągu 12 miesięcy od włączenia do badania
  • Nieprawidłowy wynik badania echokardiograficznego na początku badania (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF] < 40% i frakcja skracania [SF] < 15%)
• Należy unikać leków, które zwiększają ryzyko wydłużenia odstępu QTc
• Pacjenci z niekontrolowaną cukrzycą typu 1 lub typu 2. Vistusertib należy do klasy leków powodujących hiperglikemię. W celu oceny toksyczności pacjentów z podwyższonym ryzykiem hiperglikemii należy wykluczyć z badania

• Pacjenci obecnie otrzymujący leki lub ziołowe suplementy z poniższych klas nie kwalifikują się; pacjenci kwalifikują się, jeśli zaprzestaną stosowania tych związków co najmniej 1 tydzień przed otrzymaniem jakiegokolwiek leczenia zgodnie z tym protokołem

  • Silne inhibitory lub induktory CYP3A4/5 (inhibitory CYP3A4, takie jak ketokonazol i klarytromycyna, nie są dozwolone 7 dni przed podaniem pierwszej dawki navitoclaxu i podczas podawania navitoclaxu)
  • Silne lub umiarkowane inhibitory Pgp lub BRCP1
  • Wrażliwe substraty CYP2C9 (tj. fenytoina i warfaryna)
  • Substraty niektórych transporterów leków (OATP1B1, OATP1B3, MATE1 lub MATE2K)
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ navitoclax i wistusertib mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki navitoclaxem i vistusertibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona navitoclaxem i vistusertibem

• Pacjenci z pozytywnym wynikiem badania na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) nie są wykluczeni z tego badania, ale pacjenci z HIV muszą mieć:

  • Stabilny schemat wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART), który nie obejmuje silnych lub umiarkowanych induktorów lub inhibitorów CYP3A4
  • Brak wymogu jednoczesnego stosowania antybiotyków lub leków przeciwgrzybiczych w celu zapobiegania zakażeniom oportunistycznym
  • Liczba CD4 powyżej 250 komórek/ml i niewykrywalne miano wirusa HIV w standardowym teście opartym na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR)
• Jakiekolwiek hematopoetyczne czynniki wzrostu (np. filgrastym [czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów; G-CSF], sargramostym [czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów; GM-CSF]) w ciągu 14 dni przed otrzymaniem badanego leku
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Pacjenci, którzy otrzymali żywe, atenuowane szczepionki w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki leku