RCT tocilizumabu w leczeniu anty-MDA5+DM (PROMIS-MDA5)

Kryteria włączenia:

• Wszystkie kryteria włączenia muszą zostać spełnione, aby kwalifikować się do badania:

  1. Wiek ≥ 18 lat i < 65 lat; bez ograniczeń co do płci; masa całkowita ciała ≥ 45 kg;
  2. Kryteria diagnostyczne dla anty-MDA5-DM: Odniesienie do "2023 Chińskie Konsensus Ekspertów w sprawie Diagnostyki i Leczenia Dodatniego na Przeciwciała przeciwko Melanoma Differentiation-Related Gene 5 Zapalenia Skórno-Mięśniowego w Chinach". Pacjenci z zapaleniem skórno-mięśniowym wykazujący jeden z następujących objawów – grudki Gottrona, wysypka Gottrona lub rumień ab igne – wraz z dodatnimi przeciwciałami surowiczymi anty-MDA5, mogą zostać zdiagnozowani z anty-MDA5-DM;
  3. Jeśli pacjenci mają współistniejącą ILD, muszą zostać spełnione następujące warunki: i) Nasycenie tlenem krwi tętniczej metodą pulsoksymetrii (SpO₂) ≥ 90% lub PaO₂ ≥ 60 mmHg; ii) Badania czynnościowe płuc wykazujące procent przewidywanej pojemności życiowej wymuszonej (FVC%) ≥ 60% i procent przewidywanej zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLco%) ≥ 40%; iii) Wysokorozdzielcza tomografia komputerowa klatki piersiowej wykazująca zmiany śródmiąższowe płuc obejmujące < 50% pól płucnych;
  4. Pacjenci musieli otrzymywać doustnie prednizon (< 1 mg/kg/dzień lub równoważną dawkę innych glikokortykosteroidów) przez ≥ 4 tygodnie przed randomizacją;
  5. Pacjenci musieli otrzymywać stabilną dawkę inhibitora kalcyneuryny (CNI, takiego jak cyklosporyna lub takrolimus) przez ≥4 tygodnie przed randomizacją; jeśli leczenie immunosupresyjne zostało przerwane przed wizytą przesiewową, wymagany jest okres wypłukania co najmniej 4 tygodni;
  6. Pacjenci muszą otrzymywać leczenie profilaktyczne trimetoprimem-sulfametoksazolem (TMP-SMZ, 400mg trimetoprimu/80mg sulfametoksazolu) 1-2 tabletki dziennie podczas leczenia;
  7. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny test ciążowy przy wejściu do badania. Jeśli są aktywne seksualnie, muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji przez cały okres badania i nie mogą planować zajścia w ciążę podczas badania.
  8. Pacjenci dobrowolnie uczestniczą w tym badaniu i podpisują formularz świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

• 1. Zapalenie wielomięśniowe, zespół anty-syntetazowy, immunologiczne martwicze zapalenie mięśni lub nakładające się zapalenie mięśni z innymi chorobami tkanki łącznej; 2. Pacjenci z zagrażającymi życiu powikłaniami, w tym, ale nie ograniczając się do, ostrym zespołem wieńcowym (np. zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa) w ciągu 24 tygodni przed badaniem przesiewowym lub jakakolwiek historia istotnej choroby naczyniowo-mózgowej; 3. Jakakolwiek z następujących nieprawidłowości laboratoryjnych podczas badania przesiewowego: liczba białych krwinek <3,0×10⁹/L, liczba neutrofili <1,0×10⁹/L, liczba limfocytów <0,5×10⁹/L, hemoglobina <90 g/L, liczba płytek krwi <50×10⁹/L; ciężka niewydolność wątroby (ALT lub AST ≥3 razy górna granica normy, całkowita bilirubina ≥1,5 razy górna granica normy, z wyłączeniem podwyższenia ALT lub AST w surowicy z powodu zapalenia skórno-mięśniowego); ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny ≤45 mL/min); 4. Pacjenci hospitalizowani z powodu ciężkiej infekcji w ciągu 60 dni przed badaniem przesiewowym lub którzy otrzymywali antybiotyki dożylnie (pacjenci, którzy stosowali antybiotyki dożylne, muszą ukończyć okres wypłukania pięciu okresów półtrwania i potwierdzić brak aktywnej infekcji przed włączeniem), ale mogą otrzymywać empiryczne antybiotyki doustne lub miejscowe antybiotyki; 5. Aktywne zakażenie gruźlicą, które jest nieleczone lub niewłaściwie leczone; Utajone zakażenie gruźlicą (LTBI) wymaga co najmniej 2 tygodni profilaktycznej terapii przeciwgruźliczej (w tym co najmniej 2 leków przeciwgruźliczych) przed randomizacją, kontynuowanej do zakończenia badania. LTBI definiuje się jako: Dodatni wynik IGRA (dopuszczalne testy IGRA obejmują: QFT-GIT, QFT-G i test T-spot® TB); 6. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby podczas badania przesiewowego: HBsAg-dodatni, HBeAg-dodatni lub HBV-DNA >10³ kopii/L (test HBV-DNA wymagany, jeśli HBcAb-dodatni); HCVAb-dodatni; 7. Udokumentowane zakażenie HIV, potwierdzone dodatnimi wynikami testów serologicznych lub dodatnimi wynikami testów serologicznych na HIV podczas badania przesiewowego; 8. Jeśli u pacjenta rozwiną się objawy kliniczne związane z ILD lub postępujące pogorszenie radiograficzne w ciągu 4 tygodni, należy rozważyć RP-ILD. RP-ILD definiuje się jako obecność jednego z następujących czterech warunków w ciągu 1 miesiąca od wystąpienia objawów oddechowych: ① Ostre i postępujące pogorszenie duszności wymagające hospitalizacji lub tlenoterapii; ② Pogorszenie czynności płuc, objawiające się zmniejszeniem FVC% >10% z lub bez zmniejszenia DLco% >15%; ③ Zwiększenie nieprawidłowości śródmiąższowych na HRCT klatki piersiowej >20%; ④ Spadek gazometrii krwi tętniczej lub ciśnienia parcjalnego tlenu >10 mmHg, wskazujący na niewydolność oddechową; oraz PaO₂/FiO₂≤200 mmHg.

  9. Alergia na substancję czynną tocilizumab lub którykolwiek z jego składników pomocniczych; 10. Pacjenci z alergią na sulfonamidy; 11. Pacjenci niezdolni do wykonania badania czynnościowego płuc na początku badania; 12. Pacjenci otrzymujący prednizon w dawce przekraczającej 2 mg/kg/dzień przed badaniem przesiewowym; 13. Pacjenci otrzymujący dożylną immunoglobulinę (IVIG) przed badaniem przesiewowym muszą przerwać leczenie na co najmniej 30 dni; 14. Pacjenci, którzy stosowali jeden lub więcej z następujących leków w określonym przedziale czasowym przed badaniem przesiewowym:

  1. Rytuksymab w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
  2. Inhibitory JAK w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym;
  3. Stosowanie innych leków biologicznych (w tym, ale nie ograniczając się do anakinry, adalimumabu, infliksymabu) lub innych środków immunosupresyjnych (w tym, ale nie ograniczając się do metotreksatu, azatiopryny, mykofenolanu mofetylu) w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym; 15. Pacjenci z wcześniejszym stosowaniem badanego leku, innych inhibitorów IL-6 lub analogów; 16. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, lub kobiety planujące ciążę lub rozpoczęcie laktacji; 17. Historia nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat (z wyłączeniem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki maciva in situ bez dowodów na nawrót w poprzednich 5 latach); 18. Inne stany uznane przez badacza za niekwalifikujące do włączenia do badania.