Studio RCT di Tocilizumab per DM anti-MDA5+ (PROMIS-MDA5)

Criteri di inclusione:

• Tutti i criteri di inclusione devono essere soddisfatti per l'eleggibilità:

  1. Età ≥ 18 anni e < 65 anni; nessuna restrizione di genere; peso corporeo totale ≥ 45 kg;
  2. Criteri diagnostici per Anti-MDA5-DM: Fare riferimento al "Consenso degli esperti cinesi 2023 sulla diagnosi e trattamento della dermatomiosite positiva agli anticorpi anti-gene 5 correlato alla differenziazione del melanoma in Cina." I pazienti con dermatomiosite che presentano una delle seguenti manifestazioni - papule di Gottron, eruzione di Gottron o eritema ab igne - insieme a siero positivo per anticorpi anti-MDA5, possono essere diagnosticati con anti-MDA5-DM;
  3. Se i pazienti hanno concomitante ILD, devono essere soddisfatte le seguenti condizioni: i) Saturazione di ossigeno pulsata (SpO₂) ≥ 90% o PaO₂ ≥ 60 mmHg; ii) Test di funzionalità polmonare che mostrano una percentuale di capacità vitale forzata prevista (FVC%) ≥ 60% e una percentuale di capacità di diffusione del monossido di carbonio prevista (DLco%) ≥ 40%; iii) Tomografia computerizzata ad alta risoluzione del torace che dimostra lesioni interstiziali polmonari coinvolgenti < 50% dei campi polmonari;
  4. I pazienti devono aver ricevuto prednisone orale (< 1 mg/kg/giorno, o dose equivalente di altri glucocorticoidi) per ≥ 4 settimane prima della randomizzazione;
  5. I pazienti devono aver ricevuto una dose stabile di un inibitore della calcineurina (CNI, come ciclosporina o tacrolimus) per ≥4 settimane prima della randomizzazione; se la terapia immunosoppressiva è stata interrotta prima della visita di screening, è richiesto un periodo di washout di almeno 4 settimane;
  6. I pazienti devono ricevere trattamento profilattico con trimetoprim-sulfametossazolo (TMP-SMZ, 400mg trimetoprim/80mg sulfametossazolo) 1-2 compresse al giorno durante il trattamento;
  7. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo all'ingresso nello studio. Se sessualmente attive, devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace per tutto il periodo dello studio e non devono avere intenzione di rimanere incinte durante lo studio.
  8. I pazienti partecipano volontariamente a questo studio e firmano un modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

• 1. Polimiosite, sindrome anti-sintetasi, miosite necrotizzante immuno-mediata, o miosite sovrapposta con altre malattie del tessuto connettivo; 2. Pazienti con complicazioni potenzialmente letali, inclusi ma non limitati a sindrome coronarica acuta (es. infarto miocardico, angina instabile) entro 24 settimane prima dello screening o qualsiasi storia di significativa malattia cerebrovascolare; 3. Qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio allo screening: conta dei globuli bianchi <3.0×10⁹/L, conta dei neutrofili <1.0×10⁹/L, conta dei linfociti <0.5×10⁹/L, emoglobina <90 g/L, conta piastrinica <50×10⁹/L; grave compromissione epatica (ALT o AST ≥3 volte ULN, bilirubina totale ≥1.5 volte ULN, escluso aumento sierico di ALT o AST dovuto a dermatomiosite); grave compromissione renale (clearance della creatinina ≤45 mL/min); 4. Pazienti ospedalizzati per infezione grave entro 60 giorni prima dello screening, o che hanno ricevuto antibiotici per via endovenosa (i pazienti che hanno utilizzato antibiotici per via endovenosa devono completare un periodo di washout di cinque emivite e confermare l'assenza di infezione attiva prima dell'arruolamento), ma possono ricevere antibiotici orali empirici o antibiotici topici; 5. Infezione tubercolare attiva non trattata o trattata inadeguatamente; L'infezione tubercolare latente (LTBI) richiede almeno 2 settimane di terapia antitubercolare preventiva (inclusi almeno 2 farmaci antitubercolari) prima della randomizzazione, continuando fino al completamento dello studio. LTBI è definita come: Risultato IGRA positivo (test IGRA accettabili includono: QFT-GIT, QFT-G e test T-spot® TB); 6. Epatite virale attiva allo screening: HBsAg-positivo, HBeAg-positivo, o HBV-DNA >10³ copie/L (test HBV-DNA richiesto se HBcAb-positivo); HCVAb-positivo; 7. Infezione da HIV documentata, evidenziata da risultati di test sierologici positivi o risultati di test sierologici HIV positivi allo screening; 8. Se il paziente sviluppa manifestazioni cliniche correlate a ILD o peggioramento radiografico progressivo entro 4 settimane, dovrebbe essere considerata RP-ILD. RP-ILD è definita come la presenza di una qualsiasi delle seguenti quattro condizioni entro 1 mese dall'insorgenza dei sintomi respiratori: ① Peggioramento acuto e progressivo della dispnea che richiede ospedalizzazione o ossigeno supplementare; ② Declino della funzionalità polmonare, manifestato come una diminuzione in FVC% >10% con o senza una diminuzione in DLco% >15%; ③ Aumento delle anomalie interstiziali sulla tomografia computerizzata HRCT del torace >20%; ④ Diminuzione dell'emogasanalisi arteriosa o pressione parziale di ossigeno >10 mmHg, indicante insufficienza respiratoria; e PaO₂/FiO₂≤200 mmHg.

  9. Allergia al principio attivo tocilizumab o a qualsiasi dei suoi eccipienti; 10. Pazienti con allergia ai sulfamidici; 11. Pazienti incapaci di completare il test di funzionalità polmonare al basale; 12. Pazienti che ricevono prednisone a una dose superiore a 2 mg/kg/giorno prima dello screening; 13. Pazienti che ricevono immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) prima dello screening devono interrompere il trattamento per almeno 30 giorni; 14. Pazienti che hanno utilizzato uno o più dei seguenti farmaci entro la finestra temporale specificata prima dello screening:

  1. Rituximab entro 6 mesi prima dello screening;
  2. Inibitori di JAK entro 2 settimane prima dello screening;
  3. Uso di altri biologici (inclusi ma non limitati a anakinra, adalimumab, infliximab) o altri agenti immunosoppressivi (inclusi ma non limitati a metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetile) entro 4 settimane prima dello screening; 15. Pazienti con uso precedente del farmaco in studio, altri inibitori di IL-6 o analoghi; 16. Donne in gravidanza o in allattamento, o donne che pianificano di rimanere incinte o iniziare l'allattamento; 17. Storia di tumori maligni negli ultimi 5 anni (escluso carcinoma basocellulare della pelle adeguatamente trattato, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma cervicale in situ senza evidenza di recidiva nei precedenti 5 anni); 18. Altre condizioni ritenute non idonee per l'inclusione nello studio dallo sperimentatore.