RCT af Tocilizumab for Anti-MDA5+DM (PROMIS-MDA5)

Inklusionskriterier:

• Alle inklusionskriterier skal være opfyldt for at være berettiget:

  1. Alder ≥ 18 år og < 65 år; ingen kønsbegrænsning; total kropsvægt ≥ 45 kg;
  2. Diagnostiske kriterier for anti-MDA5-DM: Se "2023 kinesisk ekspertkonsensus om diagnostik og behandling af anti-melanom differentierings-relateret gen 5 antistof-positiv dermatomyositis i Kina." Dermatomyositispatienter, der udviser en af følgende manifestationer - Gottron's papuler, Gottron's udslæt eller erythema ab igne - sammen med positive serum anti-MDA5-antistoffer, kan diagnosticeres med anti-MDA5-DM;
  3. Hvis patienter har samtidig ILD, skal følgende betingelser være opfyldt: i) Pulsoksymetrisk iltmætning (SpO₂) ≥ 90% eller PaO₂ ≥ 60 mmHg; ii) Lungefunktionstest viser procentdel af forudsagt tvungen vitalkapacitet (FVC%) ≥ 60% og procentdel af forudsagt kuldioxid diffusionskapacitet (DLco%) ≥ 40%; iii) Højopløselig bryst-CT viser pulmonale interstitielle læsioner, der involverer < 50% af lungerne;
  4. Patienter skal have modtaget oral prednison (< 1 mg/kg/dag, eller ækvivalent dosis af andre glukokortikoider) i ≥ 4 uger før randomisering;
  5. Patienter skal have modtaget en stabil dosis af en calcineurinhæmmer (CNI, såsom cyclosporin eller tacrolimus) i ≥4 uger før randomisering; hvis immunosuppressiv terapi blev afbrudt før screeningsbesøget, kræves en udvaskningsperiode på mindst 4 uger;
  6. Patienter skal modtage profylaktisk behandling med trimethoprim-sulfamethoxazol (TMP-SMZ, 400mg trimethoprim/80mg sulfamethoxazol) 1-2 tabletter dagligt under behandlingen;
  7. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved studieindgang. Hvis seksuelt aktive, skal de acceptere at bruge effektiv prævention gennem hele studieperioden og må ikke have til hensigt at blive gravide under studiet.
  8. Patienter deltager frivilligt i dette studie og underskriver et informeret samtykke.

Eksklusionskriterier:

• 1. Polymyositis, anti-syntetase syndrom, immunmedieret nekrotiserende myositis eller overlap myositis med andre bindevævssygdomme; 2. Patienter med livstruende komplikationer, herunder men ikke begrænset til akut koronart syndrom (f.eks. myokardieinfarkt, ustabil angina) inden for 24 uger før screening eller enhver historie med signifikant cerebrovaskulær sygdom; 3. En af følgende laboratorieabnormaliteter ved screening: hvide blodlegemer <3.0×10⁹/L, neutrofiler <1.0×10⁹/L, lymfocytter <0.5×10⁹/L, hæmoglobin <90 g/L, trombocytter <50×10⁹/L; svær leversvigt (ALT eller AST ≥3 gange ULN, totalt bilirubin ≥1.5 gange ULN, eksklusive serum ALT eller AST forhøjelse på grund af dermatomyositis); svær nyresvigt (kreatinin clearance ≤45 mL/min); 4. Patienter indlagt for svær infektion inden for 60 dage før screening, eller som modtog intravenøse antibiotika (patienter, der brugte intravenøse antibiotika, skal gennemføre en fem-halveringstids udvaskningsperiode og bekræfte fravær af aktiv infektion før inddragelse), men kan modtage empirisk orale antibiotika eller topiske antibiotika; 5. Aktiv tuberkuloseinfektion, der er ubehandlet eller utilstrækkeligt behandlet; Latent tuberkuloseinfektion (LTBI) kræver mindst 2 ugers forebyggende antituberkuløs terapi (herunder mindst 2 antituberkuløse lægemidler) før randomisering, fortsættende gennem studiefærdiggørelse. LTBI defineres som: Positiv IGRA-resultat (acceptable IGRA-tests inkluderer: QFT-GIT, QFT-G og T-spot® TB-test); 6. Aktiv viral hepatitis ved screening: HBsAg-positiv, HBeAg-positiv eller HBV-DNA >10³ kopier/L (HBV-DNA-test kræves, hvis HBcAb-positiv); HCVAb-positiv; 7. Dokumenteret HIV-infektion, påvist ved positive serologiske testresultater eller positive HIV serologiske testresultater ved screening; 8. Hvis patienten udvikler ILD-relaterede kliniske manifestationer eller progressiv radiografisk forværring inden for 4 uger, skal RP-ILD overvejes. RP-ILD defineres som tilstedeværelsen af en af følgende fire betingelser inden for 1 måned efter indtræden af respiratoriske symptomer: ① Akut og progressiv forværring af åndenød, der kræver indlæggelse eller supplerende ilt; ② Nedgang i lungefunktion, manifesteret som et fald i FVC% >10% med eller uden et fald i DLco% >15%; ③ Forøgede interstitielle abnormaliteter på bryst HRCT-scanning >20%; ④ Fald i arterielt blodgas eller iltpartialtryk >10 mmHg, der indikerer respirationssvigt; og PaO₂/FiO₂≤200 mmHg.

  9. Allergi mod aktivt indholdsstof tocilizumab eller nogen af dets hjælpestoffer; 10. Patienter med sulfonamidallergi; 11. Patienter, der ikke kan gennemføre lungefunktionstest ved baseline; 12. Patienter, der modtog prednison i en dosis overstigende 2 mg/kg/dag før screening; 13. Patienter, der modtog intravenøs immunoglobulin (IVIG) før screening, skal afbryde behandlingen i mindst 30 dage; 14. Patienter, der brugte et eller flere af følgende lægemidler inden for det specificerede tidsvindue før screening:

  1. Rituximab inden for 6 måneder før screening;
  2. JAK-hæmmere inden for 2 uger før screening;
  3. Brug af andre biologika (herunder men ikke begrænset til anakinra, adalimumab, infliximab) eller andre immunosuppressive midler (herunder men ikke begrænset til methotrexat, azathioprin, mycophenolat mofetil) inden for 4 uger før screening; 15. Patienter med tidligere brug af undersøgelseslægemidlet, andre IL-6-hæmmere eller analoger; 16. Gravide eller ammende kvinder, eller kvinder, der planlægger at blive gravide eller påbegynde amning; 17. Historie med maligne tumorer inden for de seneste 5 år (ekskluderer tilstrækkeligt behandlet basalcellecarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller cervikal carcinoma in situ uden tegn på recidiv inden for de foregående 5 år); 18. Andre tilstande, der anses for uegnede til studieinklusion af undersøgeren.