РКИ Тоцилизумаба при Анти-MDA5+ДМ (PROMIS-MDA5)

Критерии включения:

• Все критерии включения должны быть соблюдены для соответствия требованиям:

  1. Возраст ≥ 18 лет и < 65 лет; ограничений по полу нет; масса тела ≥ 45 кг;
  2. Диагностические критерии анти-MDA5-дерматомиозита: см. «Консенсус китайских экспертов 2023 года по диагностике и лечению анти-MDA5-положительного дерматомиозита в Китае». Пациенты с дерматомиозитом, демонстрирующие одно из следующих проявлений — папулы Готтрона, сыпь Готтрона или эритема ab igne — наряду с положительными сывороточными антителами к MDA5, могут быть диагностированы с анти-MDA5-дерматомиозитом;
  3. Если у пациентов сопутствующая интерстициальная болезнь легких (ИБЛ), должны быть соблюдены следующие условия: i) Насыщение крови кислородом при пульсоксиметрии (SpO₂) ≥ 90% или PaO₂ ≥ 60 мм рт. ст.; ii) Функциональные тесты легких показывают процент форсированной жизненной емкости легких от прогнозируемой (FVC%) ≥ 60% и процент диффузионной способности легких по монооксиду углерода от прогнозируемой (DLco%) ≥ 40%; iii) Компьютерная томография высокого разрешения грудной клетки демонстрирует интерстициальные поражения легких, затрагивающие < 50% легочных полей;
  4. Пациенты должны были получать пероральный преднизолон (< 1 мг/кг/сутки или эквивалентную дозу других глюкокортикоидов) в течение ≥ 4 недель до рандомизации;
  5. Пациенты должны были получать стабильную дозу ингибитора кальциневрина (ИКН, например, циклоспорин или такролимус) в течение ≥4 недель до рандомизации; если иммуносупрессивная терапия была прекращена до скринингового визита, требуется период отмывания не менее 4 недель;
  6. Пациенты должны получать профилактическое лечение триметоприм-сульфаметоксазолом (TMP-SMZ, 400 мг триметоприма/80 мг сульфаметоксазола) по 1-2 таблетки ежедневно во время лечения;
  7. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность при включении в исследование. Если сексуально активны, они должны согласиться использовать эффективную контрацепцию на протяжении всего периода исследования и не должны планировать беременность во время исследования.
  8. Пациенты добровольно участвуют в данном исследовании и подписывают форму информированного согласия.

Критерии исключения:

• 1. Полимиозит, антисинтетазный синдром, иммуноопосредованный некротизирующий миозит или перекрестный миозит с другими заболеваниями соединительной ткани; 2. Пациенты с угрожающими жизни осложнениями, включая, но не ограничиваясь, острым коронарным синдромом (например, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия) в течение 24 недель до скрининга или любым анамнезом значительного цереброваскулярного заболевания; 3. Любое из следующих лабораторных отклонений при скрининге: количество лейкоцитов <3,0×10⁹/л, количество нейтрофилов <1,0×10⁹/л, количество лимфоцитов <0,5×10⁹/л, гемоглобин <90 г/л, количество тромбоцитов <50×10⁹/л; тяжелое нарушение функции печени (АЛТ или АСТ ≥3 раза ВГН, общий билирубин ≥1,5 раза ВГН, исключая повышение сывороточной АЛТ или АСТ из-за дерматомиозита); тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина ≤45 мл/мин); 4. Пациенты, госпитализированные по поводу тяжелой инфекции в течение 60 дней до скрининга, или получавшие внутривенные антибиотики (пациенты, использовавшие внутривенные антибиотики, должны завершить период отмывания в пять периодов полувыведения и подтвердить отсутствие активной инфекции до включения), но могут получать эмпирические пероральные антибиотики или местные антибиотики; 5. Активная туберкулезная инфекция, нелеченная или недостаточно леченная; Латентная туберкулезная инфекция (ЛТИ) требует не менее 2 недель профилактической противотуберкулезной терапии (включая не менее 2 противотуберкулезных препаратов) до рандомизации, продолжающейся до завершения исследования. ЛТИ определяется как: положительный результат IGRA (приемлемые тесты IGRA включают: QFT-GIT, QFT-G и T-spot® TB test); 6. Активный вирусный гепатит при скрининге: HBsAg-положительный, HBeAg-положительный или HBV-ДНК >10³ копий/л (тестирование HBV-ДНК требуется при HBcAb-положительном статусе); HCVAb-положительный; 7. Документированная ВИЧ-инфекция, подтвержденная положительными результатами серологических тестов или положительными результатами серологических тестов на ВИЧ при скрининге; 8. Если у пациента развиваются клинические проявления, связанные с ИБЛ, или прогрессирующее ухудшение рентгенологической картины в течение 4 недель, следует рассмотреть быстро прогрессирующую интерстициальную болезнь легких (РП-ИБЛ). РП-ИБЛ определяется как наличие любого из следующих четырех условий в течение 1 месяца после появления респираторных симптомов: ① Острое и прогрессирующее ухудшение одышки, требующее госпитализации или дополнительной оксигенотерапии; ② Снижение функции легких, проявляющееся как снижение FVC% >10% с или без снижения DLco% >15%; ③ Увеличение интерстициальных аномалий на КТВР грудной клетки >20%; ④ Снижение газов артериальной крови или парциального давления кислорода >10 мм рт. ст., указывающее на дыхательную недостаточность; и PaO₂/FiO₂≤200 мм рт. ст.

  9. Аллергия на активный ингредиент тоцилизумаб или любой из его вспомогательных веществ; 10. Пациенты с аллергией на сульфаниламиды; 11. Пациенты, неспособные выполнить функциональные тесты легких на исходном уровне; 12. Пациенты, получавшие преднизолон в дозе, превышающей 2 мг/кг/сутки до скрининга; 13. Пациенты, получавшие внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) до скрининга, должны прекратить лечение как минимум на 30 дней; 14. Пациенты, использовавшие один или несколько из следующих препаратов в указанный временной интервал до скрининга:

  1. Ритуксимаб в течение 6 месяцев до скрининга;
  2. Ингибиторы JAK в течение 2 недель до скрининга;
  3. Использование других биологических препаратов (включая, но не ограничиваясь, анакинрой, адалимумабом, инфликсимабом) или других иммуносупрессивных средств (включая, но не ограничиваясь, метотрексатом, азатиоприном, микофенолата мофетилом) в течение 4 недель до скрининга; 15. Пациенты с предшествующим использованием исследуемого препарата, других ингибиторов IL-6 или аналогов; 16. Беременные или кормящие женщины, или женщины, планирующие беременность или начало лактации; 17. Анамнез злокачественных опухолей в течение последних 5 лет (за исключением адекватно леченной базальноклеточной карциномы кожи, плоскоклеточной карциномы кожи или карциномы in situ шейки матки без признаков рецидива в предшествующие 5 лет); 18. Другие состояния, которые исследователь считает неподходящими для включения в исследование.