RCT Tocilizumabu pro Anti-MDA5+DM (PROMIS-MDA5)

Kritéria pro zařazení:

• Pro způsobilost musí být splněna všechna kritéria pro zařazení:

  1. Věk ≥ 18 let a < 65 let; bez omezení pohlaví; celková tělesná hmotnost ≥ 45 kg;
  2. Diagnostická kritéria pro anti-MDA5-DM: Viz "Čínský odborný konsenzus z roku 2023 o diagnostice a léčbě dermatomyozitidy s pozitivními protilátkami proti genu spojenému s diferenciací melanomu (anti-MDA5) v Číně." Pacienti s dermatomyozitidou vykazující jeden z následujících projevů – Gottronovy papuly, Gottronova vyrážka nebo erythema ab igne – spolu s pozitivními sérovými protilátkami anti-MDA5 mohou být diagnostikováni s anti-MDA5-DM;
  3. Pokud mají pacienti současně ILD, musí být splněny následující podmínky: i) Pulzní saturace kyslíkem (SpO₂) ≥ 90 % nebo PaO₂ ≥ 60 mmHg; ii) Testy plicních funkcí ukazující procento nucené vitální kapacity z predikované hodnoty (FVC %) ≥ 60 % a procento difuzní kapacity pro oxid uhelnatý z predikované hodnoty (DLco %) ≥ 40 %; iii) Vysoce rozlišovací CT hrudníku prokazující intersticiální plicní léze postihující < 50 % plicních polí;
  4. Pacienti museli před randomizací dostávat perorální prednison (< 1 mg/kg/den nebo ekvivalentní dávku jiných glukokortikoidů) po dobu ≥ 4 týdnů;
  5. Pacienti museli před randomizací dostávat stabilní dávku inhibitoru kalcineurinu (CNI, jako je cyklosporin nebo takrolimus) po dobu ≥ 4 týdnů; pokud byla imunosupresivní léčba přerušena před screeningovou návštěvou, je vyžadováno vymývací období alespoň 4 týdnů;
  6. Během léčby musí pacienti dostávat profylaktickou léčbu trimetoprim-sulfamethoxazolem (TMP-SMZ, 400 mg trimetoprimu/80 mg sulfamethoxazolu) 1–2 tablety denně;
  7. Ženy v reprodukčním věku musí mít při vstupu do studie negativní těhotenský test. Pokud jsou sexuálně aktivní, musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po celou dobu studie a nesmí plánovat otěhotnění během studie.
  8. Pacienti se do této studie zapojí dobrovolně a podepíší informovaný souhlas.

Kritéria pro vyloučení:

• 1. Polymyozitida, anti-syntetázový syndrom, imuně zprostředkovaná nekrotizující myozitida nebo překrývající se myozitida s jinými onemocněními pojivové tkáně; 2. Pacienti s život ohrožujícími komplikacemi, včetně ale ne omezeno na akutní koronární syndrom (např. infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris) do 24 týdnů před screeningem nebo jakákoli anamnéza významného cerebrovaskulárního onemocnění; 3. Jakákoli z následujících laboratorních abnormalit při screeningu: počet bílých krvinek <3,0×10⁹/l, počet neutrofilů <1,0×10⁹/l, počet lymfocytů <0,5×10⁹/l, hemoglobin <90 g/l, počet trombocytů <50×10⁹/l; těžké poškození jater (ALT nebo AST ≥3× ULN, celkový bilirubin ≥1,5× ULN, s výjimkou zvýšení ALT nebo AST v séru způsobeného dermatomyozitidou); těžké poškození ledvin (clearance kreatininu ≤45 ml/min); 4. Pacienti hospitalizovaní pro těžkou infekci do 60 dnů před screeningem nebo kteří dostávali intravenózní antibiotika (pacienti, kteří používali intravenózní antibiotika, musí dokončit vymývací období pěti poločasů rozpadu a před zařazením potvrdit absenci aktivní infekce), ale mohou dostávat empirická perorální antibiotika nebo lokální antibiotika; 5. Aktivní tuberkulózní infekce, která není léčena nebo je nedostatečně léčena; Latentní tuberkulózní infekce (LTBI) vyžaduje alespoň 2 týdny profylaktické antituberkulózní terapie (včetně alespoň 2 antituberkulózních léků) před randomizací, pokračující až do ukončení studie. LTBI je definována jako: Pozitivní výsledek IGRA (přijatelné testy IGRA zahrnují: QFT-GIT, QFT-G a T-spot® TB test); 6. Aktivní virová hepatitida při screeningu: HBsAg-pozitivní, HBeAg-pozitivní nebo HBV-DNA >10³ kopií/l (testování HBV-DNA je vyžadováno, pokud je HBcAb-pozitivní); HCVAb-pozitivní; 7. Dokumentovaná infekce HIV, prokázaná pozitivními výsledky sérologických testů nebo pozitivními výsledky sérologických testů na HIV při screeningu; 8. Pokud se u pacienta objeví klinické projevy související s ILD nebo progresivní zhoršení na rentgenových snímcích do 4 týdnů, měla by být zvážena RP-ILD. RP-ILD je definována jako přítomnost kterékoli z následujících čtyř podmínek do 1 měsíce po nástupu respiračních příznaků: ① Akutní a progresivní zhoršení dušnosti vyžadující hospitalizaci nebo doplňkový kyslík; ② Pokles plicních funkcí, projevující se poklesem FVC % >10 % s poklesem DLco % >15 % nebo bez něj; ③ Zvýšení intersticiálních abnormalit na HRCT skenu hrudníku >20 %; ④ Pokles krevních plynů arteriální krve nebo parciálního tlaku kyslíku >10 mmHg, indikující respirační selhání; a PaO₂/FiO₂ ≤200 mmHg.

  9. Alergie na účinnou látku tocilizumab nebo na kteroukoli z jeho pomocných látek; 10. Pacienti s alergií na sulfonamidy; 11. Pacienti, kteří nemohou dokončit testování plicních funkcí v základním stavu; 12. Pacienti, kteří před screeningem dostávali prednison v dávce přesahující 2 mg/kg/den; 13. Pacienti, kteří před screeningem dostávali intravenózní imunoglobulin (IVIG), musí léčbu přerušit alespoň na 30 dní; 14. Pacienti, kteří použili jeden nebo více z následujících léků ve stanoveném časovém okně před screeningem:

  1. Rituximab do 6 měsíců před screeningem;
  2. Inhibitory JAK do 2 týdnů před screeningem;
  3. Užití jiných biologik (včetně, ale ne omezeno na anakinru, adalimumab, infliximab) nebo jiných imunosupresiv (včetně, ale ne omezeno na metotrexát, azathioprin, mykofenolát mofetil) do 4 týdnů před screeningem; 15. Pacienti s předchozím užitím studijního léku, jiných inhibitorů IL-6 nebo analogů; 16. Těhotné nebo kojící ženy nebo ženy plánující otěhotnění nebo zahájení kojení; 17. Anamnéza maligních nádorů v posledních 5 letech (s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního karcinomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu děložního hrdla in situ bez důkazů o recidivě v předchozích 5 letech); 18. Jiné stavy, které vyšetřovatel považuje za nevhodné pro zařazení do studie.